Rixubis(凝血因子IX(重组))注射剂使用说明书
Rixubis(凝血因子IX(重组))注射剂使用说明书2013年第一版
批准日期： 2013年 6月26日；公司: Baxter International Inc.
美国FDA生物制品评价和研究中心主任Karen Midthun，M.D. 说：“因第一个重组凝血因子IX特别适用于为常规预防防止出血，Rixubis成为对保护血友病B患者我们武器库中的新武器，”“这个批准提供患者和医生用另一种治疗选择预防或减少出血发作频数。
RIXUBIS[凝血因子IX(重组)Coagulation factor IX(Recombinant)]
为静脉注射，为溶液冻干粉
美国初次批准：2013
适应证和用途
（1）在有血友病B成年中控制和预防出血发作。 (1)
（2）在有血友病B成年中围手术期处理。 (1)
（3） 在有血友病B成年中常规预防防止或减少出血发作频数。(1)
RIXUBIS不适用于对诱发免疫耐受性有血友病B患者。
剂量和给药方法
只为配制重建后静脉使用。 (2)
控制和预防出血发作和围手术期处理：
每公斤体重1个国际单位RIXUBIS增加因子IX的循环活性0.9国际单位/dL。(2.1)
初始剂量：
需要国际单位=体重(kg)×愿望因子IX增加(正常%或IU/dL)×观测到恢复倒数(IU/kg每IU/dL). (2.1)
维持剂量依赖于出血或手术类型，止血挑战的强度，和直至实现伤口适当愈合天数。(2.2)
常规预防:
每公斤体重40至60国际单位每周2次。(2.4)
剂型和规格
可得到单次使用小瓶中含冰冻干燥粉RIXUBIS标称值250，500，1000，2000或3000国际单位。
禁忌证
以下患者不要使用：
（1）已知对RIXUBIS或其赋形剂包括仓鼠蛋白超敏性。(4)
（2）弥散性血管内凝血(DIC)。(4)
（3）纤维蛋白溶解征象。 (4)
警告和注意事项
（1）可能发生超敏性反应，包括过敏性反应。如果出现症状，停止RIXUBIS和给予适当治疗。患者也可能发生对仓鼠(CHO)蛋白超敏性，在产品中存在痕量。(5.1)
（2）可能发生对RIXUBIS的中和抗体(抑制剂)。如果未达到期望的因子IX血浆活性水平，或如用适当剂量不能控制出血，进行分析测量因子IX抑制剂浓度。 (5.2)
（3）在有因子IX抑制剂血友病B患者用因子IX产品诱导免疫耐受性后曾报道肾病综合症。(5.3)
（4）使用含因子IX产品曾伴有发生血栓栓塞性并发症。(5.4)
不良反应
在临床研究中在>1%受试者观察到最常见不良反应为：味觉障碍，肢体疼痛，和对furin抗体检验阳性。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Baxter Healthcare Corporation电话1-866-888-2472或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
妊娠：无人类或动物数据。只有明确需求才使用。(8.1)
对患者咨询信息和FDA-批准患者说明书见17。
1. 适应证和用途
RIXUBIS (凝血因子IX[重组])是一种抗血友病因子适用于：
●在成年有血友病B中控制和预防出血发作。
●在成年有血友病B中围手术期处理。
●在有血友病B成年中常规预防防止和减少出血发作频数。
在有血友病B患者诱发免疫耐受性不适用RIXUBIS [见警告和注意事项(5.3)].
2. 剂量和给药方法
只为配制重建后静脉使用
●每小瓶RIXUBIS有重组因子IX(rFIX)，小瓶陈述国际单位效力。
●在治疗血友病有经验的医生监督下初始治疗。
●用RIXUBIS治疗的剂量和时间依赖于因子IX缺乏的严重程度，出血部位和程度，患者的临床情况，年龄，和因子IX的药代动力学参数，例如回收增量和半衰期。
●RIXUBIS的给药可能不同于血浆来源因子IX产品[见临床药理学(12)]。在观测的因子IX回收范围的低端的受试者可能需要调整RIXUBIS的剂量。
●用一种因子IX活性分析监视患者确保已达到血浆愿望因子IX活性水平。如必要时，调整剂量和适当时重复输注的频数。
●如果没有达到血浆期望的因子IX 活性水平或如果用适当剂量不能控制出血，评价患者因子IX抑制剂的发展[见警告和注意事项(5.2)]。
2.1 给药指导原则
计算初始剂量
根据经验发现在成年患者中每公斤体重1个国际单位RIXUBIS预计增加因子IX的循环水平0.9个国际单位/dL血浆(正常的0.9%)；计算RIXUBIS的初始剂量。
为出血发作的治疗计算RIXUBIS的初始剂量指导如下：
初始剂量= 体重(kg) ×期望因子IX增加(%或IU/dL) × 观测到恢复倒数(IU/dL每IU/kg)
在既往治疗过患者(PTPs)中回收增量
基于用系列因子IX活性分析患者个体回收增量计算剂量，由于回收增量中个体间差别的宽广范围。根据患者的临床反应和个体药代动力学，特殊回收增量和半衰期滴定调整剂量。
对一个0.9国际单位/dL血浆(正常的0.9%)的回收增量，计算剂量如下：
剂量(国际单位) = 体重(kg) ×期望因子IX增加(%或IU/dL) ×1.1 dL/kg.
实例(假设患者的基线因子IX水平是 <正常的1%)：
1. 一个剂量4550个国际单位RIXUBIS，给予一位70 kg患者，期望应导致一个输注后因子IX增加峰4550国际单位 × {[0.9 IU/dL]/[IU/kg]}/[70 kg] = 58.5 国际单位/dL(正常的58.5 %)。
2.在一位 60 kg患者要求一个峰水平70%。适当剂量将是60 kg × 70 国际单位/dL/{[0.9 IU/dL]/[IU/kg]} = 4667 国际单位。
2.2 控制和预防出血发作和围手术期处理
表1和表2中分别提供在控制和预防出血发作和围手术期处理为给予RIXUBIS的指导。确保在相应阶段中因子IX活性水平达到和维持。
2.3 常规预防
为既往治疗过患者(PTPs)的剂量是40至60国际单位每kg每周2次。可能需要点滴调整剂量依赖于个体患者的年龄，出血模式，和体力活动。
2.4 配制和重建
下面提供为配制和重建RIXUBIS方法的一般指导原则。经常在一个清洁表面和在进行下列步骤前洗手：
1. 在重建步骤期间使用无菌术。
2. 让RIXUBIS小瓶(干因子浓缩物)和注射用无菌水，USP小瓶(稀释液)达到室温。
3. 取下因子浓缩物和稀释液小瓶的瓶帽。
4.用杀菌溶液清洁塞子和使用前让它们干燥。放置小瓶在平坦表面上。
5. 通过剥开盖打开BAXJECT II 装置包装，不接触内部(图A)。不要将装置从包装中取出。。注意BAXJECT II装置被意向只与一个单次使用RIXUBIS小瓶和无菌注射用水，USP；因此，重建和抽出第二个小瓶至注射器需要第二个BAXJECT II装置。
6. 开开包装。 垂直向下按将清洁尖峰通过稀释液小瓶塞子完全插入(图B).
7. 在其边缘握住BAXJECT II包装和将包装完全拉出装置(图C)。不要从BAXJECT II装置取下蓝帽。不要接触暴露的白色塑料尖峰。
8. 将系统翻身所以稀释液小瓶在顶部，通过直接推下迅速将白色尖峰完全插入RIXUBIS小瓶塞子(图D)。真空将稀释液抽入RIXUBIS小瓶。
9. 温和搅拌直至粉完全溶解，重建后不要放在冰箱。重建后3小时内使用，
2.5 给药
只为静脉推输注
●尚未确定连续输注给予RIXUBIS的安全性和疗效。
●非肠道药物产品给药前肉眼观测颗粒物质和变色。溶液外观应是透明和无色。如注意到溶液任何颗粒或混浊不要使用RIXUBIS和通知Baxter公司。
●小心谨慎进行产品给药和处理给药组件和针头。用一个污染血液的针头经皮穿刺可能传播感染病毒包括HIV(艾滋病)和肝炎。如发生损伤立即得到医学关注。单次使用后将针头放在放尖锐物的容器内。
●在室温和重建后3小时内给RIXUBIS。遗弃任何未使用产品。
1. 本产品使用塑料注射器。
2.从BAXJECT II 装置取下蓝帽。将注射器连接至BAXJECT II装置(图E)。不要注射空气。
3.系统倒置(因子浓缩物小瓶现顶部)。通过缓慢拉注射器活塞抽吸因子浓缩物至注射器(图F)。
4. 注射器脱连接；附着适宜针和通过推输注静脉输注。如果患者接受一小瓶以上RIXUBIS，多个小瓶的内容物可抽吸到相同注射器内。
5. 最大输注速率10 mL/min。
3 剂型和规格
RIXUBIS是一种白色或几乎白色冻干粉在单次使用小瓶含标示250，500，1000，2000或3000国际单位。
4 禁忌证
有以下情况患者中禁忌RIXUBIS：
● 已知对RIXUBIS或其赋形剂包括仓鼠蛋白超敏性。
● 弥散性血管内凝血(DIC)[见警告和注意事项(5.4)]
● 纤维蛋白溶解征象[见警告和注意事项(5.4)]
5 警告和注意事项
5.1 超敏性反应
用含因子IX-产品曾报道超敏性反应，包括过敏性反应。在既往未治疗过患者(PUPs)，特别是有高危基因突变患者中初次暴露的早期于因子IX浓缩物的风险最高。过敏反应的早期体征，可能进展至过敏性反应，包括血管水肿，胸闷，低血压，昏睡，恶心，呕吐，感觉异常，烦躁不安，喘息，和呼吸困难。如变态反应-或过敏反应-型反应发生立即终止给药和开始适当治疗。严重过敏反应情况中，应考虑另外止血措施。
在文献中曾有报道显示因子IX抑制剂和过敏反应发生间关联。评价经受过敏反应患者是否存在抑制剂。
RIXUBIS含痕量中国仓鼠卵巢(CHO)蛋白。用这个产品治疗患者可能对这些非-人哺乳动物蛋白发生超敏性。
5.2 抑制剂
通过适当临床观察和实验室检验常规评价因子IX抑制剂的发生发展。如果期望的血浆因子IX活性水平没有达到，或如果用期望剂量没有控制出血进行一种分析测量因子IX抑制剂浓度。如果患者发生抑制剂联系专业化血友病治疗中心。
有因子IX抑制剂患者如果再次-暴露于RIXUBIS是处于严重超敏性反应或过敏反应风险增加。有高滴度因子IX抑制剂患者中RIXUBIS可能无效和应考虑其他治疗选择。
5.3 肾病综合症
在有因子IX抑制剂血友病B患者中在意向免疫耐受性诱导后曾报道肾病综合症。尚未确定对免疫耐受性诱导使用RIXUBIS 的安全性和疗效。
5.4 血栓栓塞性并发症
含因子IX产品的使用曾伴随血栓栓塞性并发症的发生(如，肺栓塞，静脉血栓形成，和动脉血栓形成)。由于对血栓栓塞性并发症潜在风险，当给予RIXUBIS至有肝病，有纤维蛋白溶解征象，围-手术和手术后，或处于血栓事件或DIC风险患者，监视患者对血栓和消耗性凝血病的早期体征。在有DIC或处于对DIC或血栓栓塞事件风险患者中应权衡治疗用RIXUBIS的获益与这些并发症的风险。
5.5 监视实验室检验
●通过一阶段凝固分析方法监视血浆因子IX活性水平以确认已达到和维持因子IX水平[见剂量和给药方法(2)].
●如未达到血浆期望因子IX活性水平，或如用推荐剂量RIXUBIS不能控制出血监视抑制剂的发生。如果存在因子IX抑制剂用于测定的分析应在Bethesda单位(BUs)点滴调整。
6 不良反应
在临床研究中最常见不良反应观察到 >1%受试者是味觉障碍，肢体疼痛，和阳性furin抗体检验。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
临床发展期间，在一项联合研究中，91例男性既往治疗过患者(PTPs；暴露于含因子IX产品≥150天)接受至少1次RIXUBIS输注作为或出血发作按需求治疗，围手术期处理 of 重大和次要手术，牙科，或其他侵入性手术，常规预防，或RIXUBIS药代动力学评价的一部分。6例受试者(6.6%)是<6岁，10例(11%)是6 至 <12岁，3例(3.3%)是青少年(12至<16岁)，和72例(79%)是成年(16岁和以上)。受试者接受总共7,353次RIXUBIS输注有中位数85次输注(范围3至212次输注)，共中位数83暴露天(范围 83至209天)。
在48/91例受试者(52.7%)报道总共161不良事件。表3中显示>1%受试者发生的不良反应。
免疫原性
所有91例受试者被监视对抑制和结合对因子IX抗体，和对CHO蛋白和furin的结合抗体，在下列时间点：筛选时，在首次输注RIXUBIS后72小时和商品重组因子IX产品在药代动力学研究交叉部分，首次暴露至RIXUBIS的5和13周后，和其后每3个月。对furin抗体用公司内部的酶联免疫吸附分析(ELISA)检测。滴度1:20或1:40被认为是不定的高于确证分析，因为这些 滴度太低不能通过确证性分析证实。
没有受试者发生对因子IX的中和抗体。13例受试者(14.3%)在1次或更多时间点发生低滴度，对因子IX的非中和抗体。2/13受试者发现在筛选接受RIXUBIS前有这些抗体。这些13例患者的任何人均未观察到不良临床发现。
13例受试者(14.3%)有对furin(特异性不确定)抗体信号。在筛选时RIXUBIS治疗前4/13例受试者表达抗体信号。一例受试者在对比药产品治疗后和RIXUBIS治疗前有抗体信号。另外一例受试者有1:80阳性滴度当在以后时间点核查时不存在和因而考虑暂时。第二例受试者在数据截止期后有阳性抗体也认为暂时。这些15例患者中任何人均未观察到临床不良发现。
在一项 500例正常志愿者研究，利用在临床试验中相同的分析，7%有滴度1:20或1:40和1.2% 有更高滴度范围从1:80至1:320。这些抗体被认为是天然免疫系统反应。迄今为止，这些抗体未伴随任何临床不良发现。
抗体形成检测是高达依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析观察到的阳性抗体发生率(包括 中和抗体)可能受机制因素影响，包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。
致血栓
在任何受试者中没有血栓栓塞性并发症的临床证据。联合研究的药代动力学部分期间测定对致血栓标志物(凝血酶-抗凝血酶III，凝血酶原片段1.2，和D-二聚体超出范围值，没有揭示任何致血栓临床与或RIXUBIS或含因子IX产品比较药相关指示性模式。
6.2 上市后经验
因为下列反应是来自人群大小不确定自愿报告，不是总可能可靠地估算其频数或确定与药物暴露因果相互关系。
无用RIXUBIS上市后不良反应报道。
用另一个重组因子IX曾见下面类别不良反应：在适当因子IX回收，发生抑制剂，过敏反应，血管水肿，呼吸困难，低血压，和血栓形成。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
未曾用RIXUBIS进行动物生殖研究。也不知道当RIXUBIS给予妊娠妇女是否可致胎儿危害或可影响生殖能力。只有明确需要才应给予妊娠妇女RIXUBIS。
8.3 哺乳母亲
不知道RIXUBIS是否排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁，当这个产品被给予哺乳妇女是应谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定RIXUBIS在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
RIXUBIS的临床研究未包括年龄65岁和以上受试者。不知道老年患者反应是否不同于较年轻患者。对老年患者剂量选择应个体化[见剂量和给药方法(2)]。
11 一般描述
RIXUBIS[凝血因子IX(重组)]是一种用重组DNA技术生产的纯制蛋白。其氨基酸序列与血浆来源因子IX的Ala-148等位基因型相同，和其结构和功能特性与血浆来源因子IX相似。RIXUBIS通过一个遗传工程化CHO细胞株生产。在RIXUBIS的制造或制剂化任何阶段未加入人或动物蛋白。CHO细胞株分泌重组因子IX至确定的细胞培养介质不含激素，和重组因子IX通过色谱不需要单克隆抗体步骤的纯化过程。这个过程包括经确证的病毒灭活/去除步骤，亦即溶剂/去垢剂处理和15 nm纳滤[nanofiltration]。通过十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺凝胶电泳评价RIXUBIS主要是单一组分。RIXUBIS的比活性为每毫克蛋白≥200国际单位。因子IX 预激活[preactivation]，用活性分析测量因子IXa/因子IX百分率为≤0.03%。用体外用基于凝血活酶时间(aPTT)-一阶段凝固分析测定对世界卫生组织对因子IX浓缩物标准校正测定国际单位效力。因子IX效力结果可能受在分析中所用aPTT试剂类型和参比标准影响；曾观察到差别直至40%。
RIXUBIS被制剂化成为无菌，无热原冻干粉将用静脉给药注射用无菌水重建配制。它不含任何防腐剂和可得到含标示在单次使用小瓶上以国际单位表示的标示量的因子IX 活性。每小瓶含标示250，500，1000，2000或3000 国际单位的重组凝血因子IX。冻干粉配制后，所有剂量强度都产生透明，无色溶液。赋形剂的浓度为：
12 临床药理学
12.1 作用机制
有血友病B患者凝血因子IX缺乏，有效止血需要此因子。用RIXUBIS治疗短暂替代缺失的凝血因子IX。
12.2 药效动力学
RIXUBIS的给药增加血浆因子IX水平，和可能暂时校正这些患者通过减低aPTT的凝固缺陷。
12.3 药代动力学
在非-出血受试者(≥15岁)一项随机化，盲态，对照，和另一个商品重组因子IX产品进行交叉RIXUBIS的药代动力学研究。受试者接受任一种产品接受作为静脉输注。RIXUBIS和其他重组因子IX产品剂量范围分别从71.3至79.4国际单位/kg和70.1至80国际单位/kg。从每种输注后得到至72小时血液样品进行因子IX活性测量计算药代动力学参数。
在一项用RIXUBIS前瞻性，开放，无对照研究在最初交叉药代动力学研究参加和然后接受RIXUBIS共26 ± 1 (均数± SD)周为常规预防，和对RIXUBIS累积至少30暴露天受试者中重复评价RIXUBIS的药代动力学。在这个重复药代动力学研究RIXUBIS 的剂量范围是64.5至79.2国际单位/kg。
根据血浆浓度时间曲线下面积(AUC)RIXUBIS是等同于其他重组因子IX产品。表4展示对所有可评价的受试者药代动力学参数(每方案分析)。
来自既往治疗过患者体内回收测试数据进行重复体内回收测试至26周证实增量因子IX 回收随时间恒定不变(表5).
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未进行非临床研究评价RIXUBIS的致癌性和致突变性潜能。
在重复毒性研究通过肉眼和显微镜病理学研究未观察到对生殖器官不良影响。未进行对生育能力受损研究。
14 临床研究
在一项前瞻性，开放，无对照多中心研究中曾评价Rixubis的疗效，其中总共73例男性既往治疗过患者 年龄12和65岁间接受RIXUBIS或为常规预防或按需要[on-demand]治疗。此外，正在进行一项前瞻性，开放，无对照，多中心研究其中14例既往治疗过患者进行次要或重大手术接受RIXUBIS为围手术期处理。PTPs被定义为受试者被暴露于含因子IX产品≥150天。所有受试者有严重(因子IX水平<1%)或中等严重(因子IX水平≤2%)血友病B。在筛选时受试者的绝大多数(88%)有关节病和/或目标关节(66%)。研究排除受试者暴露至含因子IX产品后有可检测到因子IX抑制剂≥0.6 BU史，严重过敏反应史，严重慢性肝病 (INR >1.4)，受损肾功能，CD4计数<200细胞/mm3，或除了血友病B外任何止血缺陷证据受试者。
常规预防
为常规预防59例受试者接受RIXUBIS之中，56例受试者接受产品最小3个月和被包括在疗效评价中。预防方案由40至60国际单位/kg RIXUBIS每周2次组成。另外14例受试者接受RIXUBIS只为出血发作需求治疗。这些受试者在纳入前12个月内至少有12个记录的需要治疗出血发作。
在按需求组，平均治疗时间为3.5 ± 1个月(中位数3.4，范围从1.2至5.1个月)和平均总年出血率(ABR为33.9 ± 17.37有中位数27范围从12.9至73.1)。
在预防组均数对所有出血ABR为4.3，自发出血1.7，和对关节出血为2.9(表6)。
出血发作的治疗
总共 249次出血发作被用RIXUBIS治疗，其中对按需求治疗受试者为115次出血和为预防受试者134次出血。有关节出血197和非关节出血(软组织，肌肉，体腔和其他)52。249出血发作中，15重大，163为中度，而71为次要(对重大，中度和次要的定义请见表1)。治疗根据严重程度，原因和出血部位被个体化。多数(211；84.7%)用1至2次输注治疗。这些其中，153(61.4%)用1次输注和58 (23.3%)用2次输注。报道无没有反应者。
所有被治疗出血发作的止血疗效被评解决出血分级，96%为极佳或良好(极佳被定义为在单次输注后疼痛完全被缓解和出血的客观体征停止；无需为控制出血另外输注；或良好被定义为单次输注后疼痛缓解和/或出血体征改善；为了完全解决可能需要1次以上输注)。
围手术期处理
在围手术期处理RIXUBIS的疗效分析包括14 surgeries 进行ed在14 既往治疗过患者年龄19和54 岁进行重大或次要手术(对重大和次要的定义请见表2)，牙科或其他侵入性过程手术。11个手术(包括 7整形外科和1个牙科手术)为重大，3手术 (包括2个牙科拔牙)为次要。
进行重大手术患者还进行药代动力学评价。所有患者根据他们最近个体恢复增量给药。推荐的RIXUBIS负荷剂量被用于确保对重大手术手术期间维持因子IX活性水平80-100%和对次要手术维持活性水平30-60%。静脉推注RIXUBIS给药。在研究期间自始至终维持止血。表7中提供手术过程和在个时间点止血反应评估的结果。
15 参考文献
1. Roberts HR, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am. 1993;7(6):1269-1280.
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
可得到RIXUBIS为单次使用小瓶含下列产品规格：
在单位纸箱和小瓶标签上以国际单位注明实际因子IX活性。
每药盒还含5 mL注射用无菌水和一个BAXJECT II转移装置。
贮存和处置
●贮存在冰箱温度; 2°至8°C(35至46°F)直至18个月，不要冻结。
●在18个月时间阶段内可贮存在室温不要超过30°C(86°F)直至6个月。从冰箱取出写在纸盒取出RIXUBIS的日期。
●在贮存在室温后，不要将产品返回冰箱。
●不要使用超出在纸盒或小瓶上打印失效日期的产品。
17 患者咨询信息
见FDA-批准患者说明书(为使用患者信息和指导)
●忠告患者报告RIXUBIS 给药后任何不良反应或问题至他们的医生或卫生保健提供者。
●告知患者超敏性反应的早期体征(包括荨麻疹，全身性荨麻疹，胸闷，喘息，和低血压)和过敏反应。指导患者如这些症状发生停止使用产品和联系他们的医生。
●忠告患者如他们经受对因子IX替代治疗缺乏临床反应时联系其医生或治疗设施为进一步治疗和/或评估，因在某些病例这可能是抑制剂的表现。
●要求患者遵循其医生提供的特异性制备和给药方法。
●告知患者遵循FDA-批准患者说明书建议。
