Rigel Pharmaceuticals 宣布美国 FDA 批准 TAVALISSE™（fostamatinib disodium hexahydrate），用于治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）成人患者的血小板减少症，这些患者对之前的治疗反应不足。Rigel 计划 2018 年 5 月下旬在美国推出 TAVALISSE。

在 ITP 患者中，免疫系统会攻击并破坏人体自身的血小板，它们在血液凝固和伤口愈合中起着积极的作用。ITP 常见的症状包括过度淤青、出血和疲劳。患有慢性 ITP 的人要面临严重出血事件的风险增加，可能导致严重的并发症甚至死亡。目前用于 ITP 的治疗包括类固醇、血小板产生促进剂（TPO）和脾切除术。然而，并不是所有患者都对现有治疗有足够的反应。因此，ITP 患者仍需要额外的治疗选择。

TAVALISSE 是一种口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，SYK 是人体免疫过程中的关键信号成分，可导致 ITP 患者的血小板破坏。TAVALISSE 通过阻止血小板破坏来靶向该疾病的潜在自身免疫病因，为慢性 ITP 成人患者提供了一种重要的新治疗方案。

TAVALISSE 的批准得到了临床项目 FIT 的数据支持。该项目包括两项随机安慰剂对照 3 期临床试验（研究 047 和 048），一项开放标签扩展研究（研究 049），以及一项初步的概念验证研究。新药申请（NDA）包括来自 163 名 ITP 患者的数据，并得到了一项安全数据库的支持，该数据库涵盖了评估其它适应症的 4600 多名受试者。

▲Rigel Pharmaceuticals 部分研发管线（图片来源：Rigel Pharmaceuticals 官方网站）

“慢性 ITP 治疗具有挑战性，因为疾病的异质性使得难以预测每位患者对现有治疗的反应。并非所有的患者都能找到适合他们的治疗方法，”FIT 3 期项目首席研究员、威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine ）儿科名誉教授 James Bussel 博士说：“FDA 批准 fostamatinib 为医生装备了一种新的治疗方案，可以通过一种新的机制发挥作用。”

“慢性 ITP 患者常常感到他们有一种隐形的疾病，这不仅会影响生活质量，甚至会危及生命，”ITP 患者倡导组织 Platelet Disorder Support Association 执行董事 Caroline Kruse 女士说：“这就是我们鼓励团体成员了解他们的疾病的原因，了解治疗策略并寻求支持，他们才能够倡导他们的最佳治疗。新的治疗方案能为 ITP 群体提供更多选择。”

“我们很高兴能够将这种新药提供给需要额外治疗的慢性 ITP 成人患者群体。我要感谢为我们的 fostamatinib 临床项目做出贡献的患者、看护人员和医生，以及 Rigel 团队的奉献精神和辛勤工作，得以将公司带到这个历史性的一天，”Rige 总裁兼首席执行官 Raul Rodriguez 先生说：“这一监管里程碑——我们首款产品批准，证实了抑制 SYK 在自身免疫性疾病中的治疗效果。”

Rigel Pharmaceuticals 宣布美国 FDA 批准 TAVALISSE™（fostamatinib disodium hexahydrate），用于治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）成人患者的血小板减少症，这些患者对之前的治疗反应不足。Rigel 计划 2018 年 5 月下旬在美国推出 TAVALISSE。

在 ITP 患者中，免疫系统会攻击并破坏人体自身的血小板，它们在血液凝固和伤口愈合中起着积极的作用。ITP 常见的症状包括过度淤青、出血和疲劳。患有慢性 ITP 的人要面临严重出血事件的风险增加，可能导致严重的并发症甚至死亡。目前用于 ITP 的治疗包括类固醇、血小板产生促进剂（TPO）和脾切除术。然而，并不是所有患者都对现有治疗有足够的反应。因此，ITP 患者仍需要额外的治疗选择。

TAVALISSE 是一种口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，SYK 是人体免疫过程中的关键信号成分，可导致 ITP 患者的血小板破坏。TAVALISSE 通过阻止血小板破坏来靶向该疾病的潜在自身免疫病因，为慢性 ITP 成人患者提供了一种重要的新治疗方案。

TAVALISSE 的批准得到了临床项目 FIT 的数据支持。该项目包括两项随机安慰剂对照 3 期临床试验（研究 047 和 048），一项开放标签扩展研究（研究 049），以及一项初步的概念验证研究。新药申请（NDA）包括来自 163 名 ITP 患者的数据，并得到了一项安全数据库的支持，该数据库涵盖了评估其它适应症的 4600 多名受试者。

▲Rigel Pharmaceuticals 部分研发管线（图片来源：Rigel Pharmaceuticals 官方网站）

“慢性 ITP 治疗具有挑战性，因为疾病的异质性使得难以预测每位患者对现有治疗的反应。并非所有的患者都能找到适合他们的治疗方法，”FIT 3 期项目首席研究员、威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine ）儿科名誉教授 James Bussel 博士说：“FDA 批准 fostamatinib 为医生装备了一种新的治疗方案，可以通过一种新的机制发挥作用。”

“慢性 ITP 患者常常感到他们有一种隐形的疾病，这不仅会影响生活质量，甚至会危及生命，”ITP 患者倡导组织 Platelet Disorder Support Association 执行董事 Caroline Kruse 女士说：“这就是我们鼓励团体成员了解他们的疾病的原因，了解治疗策略并寻求支持，他们才能够倡导他们的最佳治疗。新的治疗方案能为 ITP 群体提供更多选择。”

“我们很高兴能够将这种新药提供给需要额外治疗的慢性 ITP 成人患者群体。我要感谢为我们的 fostamatinib 临床项目做出贡献的患者、看护人员和医生，以及 Rigel 团队的奉献精神和辛勤工作，得以将公司带到这个历史性的一天，”Rige 总裁兼首席执行官 Raul Rodriguez 先生说：“这一监管里程碑——我们首款产品批准，证实了抑制 SYK 在自身免疫性疾病中的治疗效果。”

Dosage Forms & Strengths

tablet

· 100mg

· 150mg

Immune Thrombocytopenia (ITP)

Indicated for thrombocytopenia in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) who have had an insufficient response to a previous treatment

Initial dose: 100 mg PO BID

After a month, if platelet count has not increased to at least 50 x 10^9/L, increase dose to 150 mg PO BID

Use the lowest dose to achieve and maintain a platelet count at least 50 x 10^9/L as necessary to reduce the risk of bleeding

Dosage Modifications

Adverse reaction dose reduction schedule

· Example, if a patient is on the maximum dose at the time of an adverse reaction, the first dose reduction would be from 300 mg/day to 200 mg/day

· 300 mg/day: (150-mg tablet AM and PM)

· 200 mg/day: (100-mg tablet AM and PM)

· 150 mg/day: (150-mg tablet AM)

· 100 mg/day: (100-mg tablet AM)

· If further dose reduction <100 mg/day is required, discontinue treatment

Hypertension

· Stage 1 (systolic [130-139 mmHg] or diastolic [80-89 mmHg])

o Initiate or increase dose of antihypertensive medication; adjust as needed until BP is controlled

o If BP target is not met after 8 weeks, reduce to next lower daily dose

· Stage 2 (systolic [140 to ≤180 mmHg] or diastolic [90 to ≤120 mmHg])

o Initiate or increase dosage of antihypertensive medication, and adjust as needed until BP is controlled

o If BP remains ≥140/90 mmHg for >8 weeks, reduce to next lower daily

o If BP remains ≥160/100 mmHg for >4 weeks despite aggressive antihypertensive therapy, interrupt or discontinue fostamatinib

· Hypertensive crisis (systolic [>180 mmHg] and/or diastolic [>120 mmHg])

o Interrupt or discontinue fostamatinib

o Initiate or increase dosage of antihypertensive medication; adjust as needed until BP is controlled

o If BP returns to less than the target BP, resume at same daily dose

o If repeat BP is ≥160/100 mmHg for >4 weeks despite aggressive antihypertensive treatment, discontinue fostamatinib

Hepatoxicity

· AST/ALT (≥3x to <5x upper limit of normal [ULN])

o Symptomatic: Interrupt fostamatinib; recheck liver function tests (LFTs) q72hr until ALT/AST are below 1.5x ULN and total bilirubin (BL) remains <2x ULN; resume at next lower daily dose

o Asymptomatic: Recheck LFTs q72hr until ALT/AST are <1.5x ULN and total BL remains <2x ULN; consider interrupting or reducing dose if ALT/AST and total BL remain at AST/ALT 3-5x ULN and total BL remains <2x ULN; if interrupted, resume at next lower daily dose; when ALT/AST are no longer elevated (<1.5x ULN) and total BL remains <2x ULN

· AST/ALT (≥5x ULN) and total BL (<2x ULN)

o Interrupt fostamatinib

o Recheck LFTs q72hr: If AST/ALT decrease, recheck until ALT/AST are no longer elevated (<1.5x ULN) and total BL remains <2x ULN; resume at next lower daily dose

o If AST/ALT persist at ≥5x ULN for ≥2 weeks, discontinue fostamatinib

· AST/ALT (≥3x ULN) and total BL (>2x ULN)

o Discontinue fostamatinib

· Elevated unconjugated (indirect) BL in absence of other LFT abnormalities

o Continue fostamatinib; monitor frequently since isolated increase in unconjugated (indirect) BL may be due to UGT1A1 inhibition

Diarrhea

· Use supportive measures (eg, dietary changes, hydration, and/or antidiarrheal medication) early after the onset until symptoms have resolved

· If symptoms become severe (≥Grade 3), temporarily interrupt fostamatinib

· If diarrhea improves to mild (Grade 1), resume at the next lower daily dose

Neutropenia

· ANC (<1 x 10^9/L) and remains low after 72 hr: Temporarily interrupt fostamatinib until resolved (ANC >1.5 x 10^9/L); resume at the next lower daily dose thereafter

Strong CYP3A4 inhibitor

· Coadministration with a strong CYP3A4 inhibitor increases exposure to the major active metabolite (R406); monitor for toxicities that may require fostamatinib dose reduction

Dosing Considerations

Monitor

· Obtain baseline assessments

· Monitor CBC counts monthly until a stable platelet count (at least 50 x 10^9/L) is achieved; continue monitoring CBC counts regularly thereafter

· Monitor LFTs monthly

· Monitor blood pressure q2Weeks until establishment of a stable dose, then monthly thereafter

Discontinuation

· Discontinue after 12 weeks of treatment if platelet count does not increase to a level sufficient to avoid clinically important bleeding