奥拉帕尼使用说明书
LYNPARZA™奥拉帕尼胶囊
美国初次批准：2014
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用：
【商品名称】
通用名称：奥拉帕尼
品牌名称：LYNPARZA
通用英文名称：Olaparib
【成分】
本品主要成分为奥拉帕尼, 是一种聚腺苷5’-二磷酸核糖聚合酶(PARP)的抑制剂。
分子式为C24H23FN4O3
分子量为434.46。
【适应症/功能主治】
Lynparza是一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂。
1. 适用于复发卵巢癌的维持治疗。Lynparza适用于复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，他们对铂类化疗完全或部分反应。
2. 适用于晚期的gBRCA突变的卵巢癌，在经过3次以上的化疗方案后
Lynparza被用于治疗已经用三个或三个以上的化疗方案后，有害或疑似有害的BRCA突变（gBRCAm）的晚期卵巢癌的成年患者。
【规格型号】50mg/粒 *448粒/盒
【用法用量】
⑴推荐剂量是400 mg每天2次。
⑵ 治疗直至疾病进展或不能接受的毒性。
⑶对不良反应，考虑中断治疗或减低剂量。
【不良反应】
⑴在临床试验中最常见不良反应(≥20%)是贫血，恶心，疲乏(包括乏力)，呕吐，腹泻，味觉障碍，消化不良，头痛，食欲减退，鼻咽炎/咽炎/URI，咳嗽，关节痛/肌肉骨骼痛，肌痛，背痛，皮炎/皮疹和腹痛/不适。
⑵最常见实验室异常(≥25%)是肌酐增加，红细胞均数体积升高，血红蛋白减低，淋巴细胞减低，绝对中性粒细胞计数减低，和血小板减低。
报告被怀疑不良反应，联系AstraZeneca电话1-800-236-9933或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
【禁忌】无
[注意事项】
⑴ 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病：暴露于Lynparza患者发生(MDS/AML)，而有些病例是致命性。在基线时监视患者血液学毒性和其后每月。如确证 MDS/AML终止。
⑵肺炎：暴露于Lynparza患者发生和有些病例致死性。如怀疑肺炎中断治疗。确证时终止。
⑶胚胎-胎儿毒性：Lynparza可致胎儿危害。忠告有生育力女性对胎儿潜在危害和避免妊娠。
【 临床试验经验】
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在300例患者有gBRCA-突变的晚期卵巢癌中曾研究Lynparza 400 mg每天2次作为单药治疗，而223例这些患者曾接受3线或以上以前的化疗。
在223例有gBRCA-突变的 卵巢癌患者接受3线或以上以前化疗(包括137例患者在研究1中有可测量的疾病)[见临床研究(14)] 在40%患者中不良反应导致剂量剂量中断，4%患者剂量减低，而 7%患者终止药物。8例(4%)患者有不良反应导致死亡，两例归咎于急性白血病，和一例归咎于COPD，脑血管意外，小肠穿孔，肺栓塞，脓毒血症，和缝合破裂。表1 报告了223例患者的≥20%报道的不良反应的频数(在6项研究)有gBRCA-突变的晚期卵巢癌曾接受3线或以上以前的化疗被用Lynparza治疗400 mg每天2次。在这些患者中对Lynparza中位暴露是158天。
表1有gBRCA-突变的 晚期卵巢癌 患者接受 Lynparza报道的在 ≥20%不良反应
3或更多线以前化疗
不良反应 1-4级 N=223 % 3-4级 N=223 %
血液和淋巴疾病
贫血 34 18
胃肠道疾病
腹痛/不适 43 8
食欲减退 22 1
恶心 64 3
呕吐 43 4
腹泻 31 1
消化不良 25 0
一般疾病
疲乏/乏力 66 8
感染和虫染
鼻咽炎/URI 26 0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛/肌肉骨骼痛 21 0
肌痛 22 0
表2报告在在223例有gBRCA-突变的 晚期卵巢癌曾接受三线或以上以前 化疗接受 Lynparza 400 mg每天2次患者异常实验室发现的频数。
在223例接受 Lynparza患者曾被鉴定以下不良反应和实验室异常≥10至<20%和不包括在表内：咳嗽，便秘，味觉障碍，周边水肿，背痛，眩晕，头痛，泌尿道感染，呼吸困难，和皮疹。在223例接受 Lynparza患者以下不良反应和实验室异常曾被鉴定≥1至<10%和未包括在表内：白细胞减少，口腔炎，周围神经病变，发热，低镁血症，高血糖，焦虑，抑郁，失眠，尿痛，尿失禁，外阴阴道疾病，干皮肤/湿疹，瘙痒，高血压，静脉血栓(包括肺栓塞)，和潮热。
表2 在有gBRCA-突变的 晚期卵巢癌 接受Lynparza患者报道的实验室异常
3或更多线以前化疗
实验室参数* 1-4级 N=233 % 3-4级 N=223 %
血红蛋白减低(贫血) 90 15
绝对中性粒细胞计数减低 25 7
血小板减低 30 3
淋巴细胞减少 56 17
红细胞均数体积升高 57 -
肌酐增加* 30 2
*有CTCAE级别1 实验室值的患者被允许进入 临床研究
表3展示被报道不良反应在≥20%患者来自一项在患者用铂敏感，复发，高-级别严重卵巢癌用2或更多含铂方案治疗后随机化试验Lynparza 400 mg每天2次作为维持单药治疗与安慰剂比较。表4展示来自这个随机化试验患者中实验室异常。在96例有gBRCA-突变患者中，53例接受Lynparza，和43例接受安慰剂。对有一种gBRCA 突变患者用Lynparza治疗中位时间为11.1个月与之比较对有gBRCA 突变用安慰剂患者为4.4个月。
接受Lynparza患者不良反应导致剂量中断为26%和接受安慰剂患者为7%；Lynparza患者剂量减低为15%和安慰剂 患者5%；和Lynparza终止治疗9%和安慰剂患者为0%。Lynparza患者1例(2%)死亡因不良反应的结果。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
风险总结
根据其作用机制和动物中发现当给予妊娠妇女Lynparza可能致胎儿危害。在暴露低于接受推荐人剂量400 mg每天2次患者奥拉帕尼致畸胎性和在大鼠中致胚胎-胎儿毒性。如在妊娠期间使用药物，或如用药物时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害和对丢失妊娠潜在风险。
动物数据
在雌性大鼠一项生育力和早期胚胎发育研究中，在交配前至妊娠第6天口服给予奥拉帕尼，在剂量水平15 mg/kg/day(有母体全身暴露推荐剂量时人暴露(AUC0-24h)约11%时)导致植入后丢失增加。
在一项胚胎-胎儿发育研究，妊娠大鼠在器官形成期时接受口服剂量0.05和0.5 mg/kg/day奥拉帕尼。一个剂量0.5 mg/kg/day(有母体全身暴露推荐剂量人暴露(AUC0-24h)的约0.3%)致胚胎-胎儿毒性包括植入后丢失增加和眼重大畸形(无眼，小眼球)，脊椎/肋骨(额外肋骨或骨化中心；融合或缺乏神经弓，肋骨，和胸骨)，颅骨(融合的外枕)和横隔(疝)。另外异常或变异体包括不完全或缺乏骨化(脊椎/胸骨，肋骨，肢体)和在脊椎/胸骨，骨盆带，肺，胸腺，肝，输尿管和脐带动脉中其他发现。在剂量0.05 mg/kg/day 奥拉帕尼观察到低发生率的眼，肋骨和输尿管中上述某些发现。
哺乳母亲
不知道奥拉帕尼是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿对严重不良反应来自奥拉帕尼潜能，应做出决定是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
【儿童用药】
尚未在儿童患者中确定Lynparza 的安全性和疗效。
【老年人用药】
在Lynparza的临床研究纳入735例有晚期实体肿瘤患者[其中多数(69%)有卵巢癌]接受Lynparza 400 mg每天2次作为单药治疗，148例(20%)患者是年龄 ≥65岁。不管除了CTCAE ≥3的不良反应被报道年龄≥65岁患者(53.4%)比<65 岁患者(43.4%)更频，没有个别不良事件或全身器官类型解释观察到差别，安全性图形相似。
【生殖潜能的女性 】
当给予至一例妊娠妇女Lynparza可致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性患者当用Lynparza避免妊娠。如正在考虑避孕方法，用Lynparza治疗期间和对Lynparza末次剂量后至少1个月使用高效避孕避孕。指导患者如她们成为妊娠，或如用Lynparza时如怀疑妊娠 联系其卫生保健提供者。
【肝受损 】
尚未研究肝受损对暴露于Lynparza的影响。Lynparza临床试验排除有胆红素 >1.5 × ULN和AST/ALT ≥2.5 × ULN(肝转移的存在中≥5 × ULN)患者。没有有基线肝受损(血清胆红素 >1.5 × ULN) 患者数据[见临床药理学(12.3)]。
【肾受损】
根据初步数据，有轻度肾受损患者(CLcr = 50-80 mL/min)与有正常肾功能患者(CLcr >80 mL/min)比较观察到均数暴露(AUC) 增加1.5倍。有CLcr 50至80 mL/min患者对开始剂量无需剂量调整，但患者应被密切监视毒性。没有有中度或严重肾受损(CLcr <50 mL/min)患者或用透析患者的数据[见临床药理学(12.3)]。
【药理作用】
Lynparza是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶抑制剂，包括 PARP1，PARP2，和PARP3。 PARP酶是涉及正常细胞动态平衡，例如DNA转录，细胞周期调节，和DNA修复。奥拉帕尼 在体外曾被显示抑制选择肿瘤细胞株生长和在人类的小鼠异种移植人癌模型减低肿瘤生长作为单药治疗或基于铂化疗后两方面。注意到用奥拉帕尼治疗后在细胞株中和有BRCA 缺陷的小鼠肿瘤模型增加细胞毒性和抗-肿瘤活性。体外研究已显示奥拉帕尼-诱导细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制作用和PARP-DNA复合物形成增加，导致细胞动态平衡破坏和细胞死亡。
【药代动力学 】
吸收
奥拉帕尼通过胶囊制剂的口服给予后，迅速被吸收有峰血浆浓度典型地在给药后1至3小时间实现。用多次给药无明显积蓄(积蓄比值1.4 – 1.5对每天2次给药)，3至4天内实现稳态暴露。
有限数据提示在跨越剂量范围100至400 mg，奥拉帕尼的全身暴露(AUC)的增加低于正比例但跨越试验PK数据是变异的。
与一种高脂肪餐共同给药显示吸收速率(Tmax延迟2小时)，但不显著改变奥拉帕尼吸收的程度(均数AUC 增加约20%)。
分布
单次400 mg剂量奥拉帕尼后奥拉帕尼在稳态时有一个均数(±标准差)表观分布容积167 ± 196 L。在血浆浓度实现在400 mg每天2次给药后奥拉帕尼的体外蛋白结合是约82%。
代谢
在体外，CYP3A4被显示是主要负责奥拉帕尼代谢的酶。
口服给予14C-奥拉帕尼至女性患者后，未变化奥拉帕尼占血浆中循环放射性的多数(70%)。它被广泛地代谢在尿和粪中未变化药物放射性分别占15%和6%。代谢多数归咎于氧化反应与产生一些组分进行随后葡萄糖醛酸或硫酸结合。
排泄
单次400 mg剂量奥拉帕尼后观察到一个均数(±标准差)末端血浆半衰期11.9 ± 4.8小时和表观血浆清除率8.6 ± 7.1L/h。
单次剂量14C-奥拉帕尼后，在7天收集期间86%给予的放射性被回收，44%通过尿和42%通过粪。物料的多数作为代谢物被排泄。
根据来自专门致力肾受损试验初步数据，当奥拉帕尼被给予有轻度肾受损患者(CLcr = 50-80 mL/min; N=14)与有正常肾功能患者比较(CLcr >80 mL/min; N=8) 奥拉帕尼的均数AUC和Cmax分别增加1.5和1.2-倍。在有CLcr < 50 mL/min患者或在用透析患者没有数据。
【药物相互作用 】
在体外，奥拉帕尼是CYP3A4的一个抑制剂和在临床上实现的更高浓度是CYP2B6一种诱导剂。奥拉帕尼对其他CYP同工酶产生很小无抑制作用。体外研究曾显示奥拉帕尼是CYP3A4的底物。
根据来自一项药物-相互作用试验数据(N=57)，当奥拉帕尼是与伊曲康唑，一种强CYP3A抑制剂联合给予时，奥拉帕尼的AUC和Cmax分别增加2.7-和1.4-倍。用基于生理学药代动力学 (PBPK)模型模拟提示一个中度CYP3A抑制剂(氟康唑)可增加奥拉帕尼的AUC和Cmax分别2-和1.1-倍。
根据来自一项药物-相互作用试验数据(N=22)，当奥拉帕尼与利福平，一种强CYP3A 诱导剂联用给予时奥拉帕尼的AUC和Cmax减低分别87%和71%。用PBPK模型模拟提示一种中度CYP3A 诱导剂(依非韦伦)可能减低奥拉帕尼的AUC和Cmax分别50 - 60%和20 - 30%。
体外研究曾显示奥拉帕尼是P-gp的底物和BCRP，OATP1B1，OCT1，OCT2，OAT3，MATE1和MATE2K的抑制剂，不知道这些发现的临床相关。
奥拉帕尼是主要地被CYP3A代谢。
CYP3A抑制剂：避免同时使用强和中度CYP3A抑制剂。如不能避免抑制剂，减低剂量。(2.3，7.2)
CYP3A诱导剂：避免同时使用强和中度 CYP3A诱导剂。如中度CYP3A 诱导剂不能避免，被认识到减低疗效潜能。(7.3)
抗癌药
Lynparza临床研究与其他骨髓抑制抗癌药联用，包括DNA损伤药，表明加强和延长骨髓抑制毒性。
药物可能增加奥拉帕尼血浆浓度
在患者(N=57)，伊曲康唑[itraconazole]，一种强CYP3A抑制剂的共同给药，增加奥拉帕尼的AUC 2.7-倍。一种中度CYP3A抑制剂，氟康唑[fluconazole]，预计增加奥拉帕尼的AUC 2-倍。
避免同时使用强CYP3A抑制剂(如，伊曲康唑，泰利霉素[telithromycin]，克拉霉素[clarithromycin]，酮康唑[ketoconazole]，伏立康唑[voriconazole]，奈法唑酮[nefazodone]，泊沙康唑[posaconazole]，利托那韦[ritinovir]，洛匹那韦[lopinavir]/利托那韦，茚地那韦[indinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，奈非那韦[nelfinavir]，波普瑞韦[boceprevir]，特拉匹韦[telaprevir])和中度CYP3A抑制剂(如，安普那韦[amprenavir]，阿瑞吡坦[aprepitant]，阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克唑替尼[crizotinib]，达芦那韦[darunavir]/利托那韦，地尔硫卓[diltiazem]，红霉素[erythromycin]，氟康唑，福沙那韦[fosamprenavir]，伊马替尼[imatinib]，维拉帕米[verapamil])。如强或中度CYP3A抑制剂必须共同给药，减低Lynparza剂量[见剂量和给药方法(2.4)]。
Lynparza治疗期间避免避免柚子和塞维利亚橙子[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。
可能减低奥拉帕尼血浆浓度药物
在患者(N=22)中，的共同给药利福平[rifampicin]，一种强CYP3A诱导剂，减低奥拉帕尼AUC 87%。一种中度CYP3A诱导剂，依非韦伦[efavirenz]，预计减低奥拉帕尼AUC 50-60%。
避免同时使用强CYP3A诱导剂(如，苯妥英钠[phenytoin]，利福平，卡马西平[carbamazepine]，圣约翰草)和中度CYP3A4诱导剂(如，波生坦[bosentan]，依非韦伦，依曲韦林[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，萘夫西林[nafcillin])。如避免一个中度CYP3A诱导剂，认识减低Lynparza疗效潜能[见临床药理学(12.3)]。
【非临床毒理学 】
未曾用奥拉帕尼进行致癌性研究。
奥拉帕尼在一项体外染色体试验在哺乳动物CHO细胞和在一项体内大鼠骨髓 微核试验是致染色体断裂。这个致染色体断裂性与这个致染色体断裂性与奥拉帕尼的主要药理学结果基因组不稳定性一致和表明对人中遗传毒性潜能。奥拉帕尼在细菌逆向突变(Ames)试验没有致突变性。
在一项生育力研究中，雌性大鼠接受口服奥拉帕尼在剂量0.05，0.5，和15 mg/kg/day共至少14天从交配前至妊娠的第一周，在剂量直至15 mg/kg/day(母体全身暴露在推荐剂量人暴露(AUC0-24h)约11%)对交配和生育力无不良影响。
在一项雄性生育力研究中，奥拉帕尼在大鼠口服剂量直至40 mg/kg/day(有全身暴露在推荐剂量人暴露(AUC0-24h)的约7%)至少70天奥拉帕尼治疗后对交配和生育力没有影响。
【贮藏】
贮存在25ºC，外出允许至15-30ºC。不应被暴露至温度大于40ºC。
【患者咨询资料】
见FDA-批准的患者说明书(用药指南)
●给药指导：告知患者如何用Lynparza[见剂量和给药方法(2.1)]。Lynparza应被服用每天2次。指导患者如他们丢失一剂Lynparza，不要为组成丢失药粒服用额外剂量。他们应在寻常时间服用下一次正常剂量。应整吞每粒胶囊。不要嚼，溶解，或打开胶囊。患者不应与柚子或Seville橙服用Lynparza。
●MDS/AML：忠告患者如他们经受虚弱，疲倦，发热，体重减轻，频繁感染，瘀伤，易出血，气喘，尿或粪血，和/或实验室低血细胞计数，或需要输血联系其卫生保健提供者。这可能是血液学毒性征象或一种更严重不寻常骨髓问题称为‘骨髓增生异常综合征’(MDS)或‘急性髓性白血病’(AML)用Lynparza治疗患者中曾报道[见警告和注意事项(5.1)]。
●肺炎：忠告患者如经受任何新或呼吸症状变坏包括气短，发热，咳嗽，或喘息联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
●妊娠和生殖潜力女性：忠告女性告知其卫生保健提供者如她们妊娠或成为妊娠。告知女性患者对胎儿危害和丢失妊娠潜能[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生育力女性用Lynparza治疗期间和对接受Lynparza末次剂量后至少1个月使用有效避孕[见警告和注意事项(5.3)和特殊人群中使用(8.1，8.6)]。
●哺乳母亲：忠告患者当服用Lynparza时不要哺乳[见特殊人群中使用(8.3)]。
●恶心/呕吐：忠告患者接受 Lynparza患者轻度或中度恶心和/或呕吐是非常常见和他们应联系其卫生保健提供者将忠告可得到的抗吐治疗选择。
