阿斯利康新型抗炎药Fasenra获美国FDA批准，治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘

美国食品和药物管理局（FDA）已批准单抗类IL-5抑制剂类抗炎药Fasenra（benralizumab），作为一种附加（add-on）维持疗法，用于12岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘青少年患者及成人患者的治疗。Fasenra每8周一次皮下注射，将作为一种含固定剂量药物的预充式注射器销售。
fasenra是唯一一种在给药后24h内能提供直接、快速、嗜酸性粒细胞几乎完全耗尽的呼吸科生物疗法。据估计，在重度哮喘患者中，大约有一半的患者嗜酸性粒细胞水平升高，影响气道炎症和气道高反应性，导致哮喘严重程度和症状加重，肺功能下降，急性加重风险升高。

fasenra直接结合在一个嗜酸性粒细胞IL-5α受体和独特的吸引自然杀伤细胞诱导细胞凋亡(程序性细胞死亡)。Fasenra将作为一个每周固定剂量皮下注射经预灌封注射器。

批准日期：2017年11月17日 生产商：阿斯利康
FASENRA（贝那利珠单抗[benralizumab]）注射剂，用于皮下注射

一般描述
Benralizumab是一种对白介素-5受体α亚基（IL5Rα）具有选择性的人源化单克隆抗体（IgG1 /κ-类）。 Benralizumab通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中产生。Benralizumab的分子量约为150 kDa。
FASENRA（贝那利珠单抗）注射液是一种无菌，无防腐剂，透明至乳白色，无色至微黄色溶液，用于皮下注射。 由于FASENRA是一种蛋白质，溶液中可能存在少量半透明或白色至灰白色颗粒。 每个单剂量预充式注射器递送1mL含有30mg贝那利珠单抗，L-组氨酸（1.4mg）; L-组氨酸盐酸盐一水合物（2.3mg）; 聚山梨酯20（0.06mg）; α，α-海藻糖二水合物（95mg）; 和注射用水，USP。 单剂量预充式注射器包含1毫升玻璃注射器，带有29号½英寸不锈钢针头。

适应症
FASENRA适用于12岁及以上严重哮喘患者的附加维持治疗，并具有嗜酸性表型[见临床研究]。

使用限制
•FASENRA不适用于治疗其他嗜酸性粒细胞疾病。
•FASENRA不适用于缓解急性支气管痉挛或哮喘状态。

剂量和给药
推荐剂量
FASENRA仅用于皮下使用。
FASENRA的推荐剂量为30mg，前3次给药每4周给药一次，然后每8周给予一次皮下注射到上臂，大腿或腹部。

准备和管理
FASENRA应由医疗保健专业人员管理。根据临床实践，建议在给予生物制剂后监测患者[见警告和注意事项]。在施用之前，通过在室温下放置纸箱约30分钟来温暖FASENRA。在24小时内使用FASENRA或丢弃到锐器容器中。

带针安全警卫的预充式注射器说明
请勿触碰针头护罩启动夹，以防止针头安全护罩过早启动。
1.抓住注射器主体，而不是柱塞，从托盘中取出预充式注射器。检查注射器上的失效日期。在给药之前目视检查FASENRA是否有颗粒物质和变色。 FASENRA对乳白色透明，无色至微黄色，可能含有少量半透明或白色至灰白色颗粒。如果液体浑浊，变色或含有大颗粒或异物，请勿使用FASENRA。注射器可能含有小气泡;这个是正常的。给药前不要排出气泡。
2.在准备好注射之前不要取下针头盖。握住注射器主体，并直接拉下来取下针头盖。取下针盖时，请勿握住柱塞或柱塞头，否则柱塞可能会移动。如果预充式注射器受损或受污染（例如，没有使用针头盖而落下），请丢弃并使用新的预充式注射器。
3.轻轻捏紧皮肤，并将针头插入推荐的注射部位（即上臂，大腿或腹部）。
4.推入柱塞直至柱塞头完全位于针头护罩启动夹之间，从而注入所有药物。这是启动护针器所必需的。
5.注射后，保持柱塞头上的压力，并将针头从皮肤上取下。释放柱塞头上的压力，使针护套盖住针。不要重新盖上预充式注射器。
6.将用过的注射器丢弃到锐器容器中。

如何提供
剂型和强度
注射：FASENRA在单剂量预充式注射器中的30mg/mL溶液。 FASENRA是一种透明乳白色，无色至微黄色溶液，可能含有少量半透明或白色.

ファセンラ皮下注30mgシリンジ

作成又は改訂年月

**2018年11月改訂（第3版）

*2018年4月改訂

日本標準商品分類番号

87229

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月

2017年11月

薬効分類名

ヒト化抗IL-5受容体αモノクローナル抗体製剤

承認等

販売名

ファセンラ皮下注30mgシリンジ

販売名コード

ＹＪコード

2290402G1020

承認・許可番号

承認番号

23000AMX00016

欧文商標名

FASENRA(R) Subcutaneous Injection 30 mg Syringe

*薬価基準収載年月

2018年4月

*販売開始年月

2018年4月

使用期限等

貯　法：

遮光し、凍結を避けて2〜8℃に保存

**使用期限：

外箱等に表示の使用期限内に使用すること

規制区分

生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品：

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1mL（1管）当たりの成分含量

ベンラリズマブ（遺伝子組換え）　30mg

添加物

L-ヒスチジン　1.4mg
L-ヒスチジン塩酸塩水和物　2.3mg
トレハロース水和物　95mg
ポリソルベート20　0.06mg

本剤の有効成分ベンラリズマブ（遺伝子組換え）は、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される。ベンラリズマブ（遺伝子組換え）のセルバンクの作製に使用する培地成分の製造において、ブタ由来成分（トリプシン）を使用している。

性状

剤形

注射剤（プレフィルドシリンジ）

色・性状

無色から黄色の澄明又は乳白光を呈する液。半透明から白色の微粒子を認めることがある。

pH

5.5〜6.5

浸透圧比

約1（生理食塩液に対する比）

一般的名称

ベンラリズマブ（遺伝子組換え）製剤

効能・効果

気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）

効能・効果に関連する使用上の注意

1.

高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。

2.

投与前の血中好酸球数が多いほど本剤の気管支喘息増悪発現に対する抑制効果が大きい傾向が認められている。また、データは限られているが、投与前の血中好酸球数が少ない患者では、十分な気管支喘息増悪抑制効果が得られない可能性がある。本剤の作用機序及び臨床試験で認められた投与前の血中好酸球数と有効性の関係を十分に理解し、患者の血中好酸球数を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと。（「臨床成績」の項参照）

用法・用量

通常、成人にはベンラリズマブ（遺伝子組換え）として1回30mgを、初回、4週後、8週後に皮下に注射し、以降、8週間隔で皮下に注射する。

使用上の注意

重要な基本的注意

1.

本剤の投与は、気管支喘息の治療に精通している医師のもとで行うこと。

2.

本剤の投与により過敏症反応（蕁麻疹、発疹、喉頭浮腫等）が発現する可能性がある。また、過敏症反応の発現が遅れて認められる場合がある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。（「重大な副作用」の項参照）

3.

本剤は既に起きている気管支喘息の発作や症状を速やかに軽減する薬剤ではないため、急性の発作に対しては使用しないこと。

4.

本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、医師の診療を受けるように患者に指導すること。

5.

本剤の投与開始後にステロイド薬を急に中止しないこと。ステロイド薬の減量が必要な場合には、医師の管理下で徐々に行うこと。

6.

本剤はヒトインターロイキン-5（IL-5）受容体αサブユニットと結合することにより、好酸球数を減少させる（「薬効薬理」の項参照）。好酸球は一部の寄生虫（蠕虫）感染に対する免疫応答に関与している可能性があるため、既に寄生虫に感染している患者は本剤の投与開始前に寄生虫感染を治療すること。患者が本剤投与中に感染し、抗寄生虫薬による治療が無効な場合には、本剤投与の一時中止を考慮すること。

副作用

副作用等発現状況の概要

重症喘息患者を対象とした国内及び海外の安全性評価対象試験において、本剤を投与された1,831例（日本人81例を含む）中、246例（13.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位反応39例（2.1%）及び頭痛37例（2.0%）であった。（承認時）　

（1）重大な副作用、（2）その他の副作用において、副作用発現頻度は重症喘息患者を対象とした国内及び海外の安全性評価対象試験の併合成績より算出し、これらの試験で認められなかった副作用については頻度不明とした。　

重大な副作用

重篤な過敏症：アナフィラキシー（蕁麻疹（0.1%）、血管浮腫（頻度不明）、喉頭浮腫（頻度不明）、アナフィラキシー反応（頻度不明）等）等の重篤な過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに使用を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 精神神経系

1%以上10%未満 

頭痛

2. 感染症

0.1%以上1%未満 

咽頭炎（咽頭炎、細菌性咽頭炎、ウイルス性咽頭炎、及びレンサ球菌性咽頭炎）

3. 全身障害

1%以上10%未満 

発熱

4. 投与部位

1%以上10%未満 

注射部位反応（疼痛、紅斑、そう痒感、丘疹等）

5. 過敏症

0.1%以上1%未満 

過敏症反応（蕁麻疹、丘疹状蕁麻疹、及び発疹）

高齢者への投与

高齢者では一般的に生理機能が低下しているので、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊娠中は投与を避けることが望ましい。妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与を考慮すること。［使用経験が少なく、安全性は確立していない。本剤はモノクローナル抗体であり、動物実験（カニクイザル）において本剤は胎盤を通過することが報告されており、妊娠中のカニクイザルにおける曝露量が臨床投与量における曝露量の99.0倍であったときに、出生児で末梢血好酸球の減少が認められたが、出生後180日までに回復した。］

2.

本剤の授乳中の投与に関する安全性は確立していない。授乳中の女性に対しては、本剤の重要性を考慮した上で授乳の中止あるいは本剤の投与を中止すること。［本剤の乳汁中への移行は不明である。］

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない。

過量投与

徴候・症状：臨床試験において本剤を200mgまで皮下投与したが、用量と関連した毒性は報告されていない。

適用上の注意

1. 投与経路：

本剤は、皮下投与のみで使用すること。

2. 投与時：

(1)

投与30分前に冷蔵庫から取り出し、本剤を外箱に入れたままの状態で室温に戻しておくことが望ましい。室温に戻した後は24時間以内に投与するか、使用しなかった場合は廃棄すること。

(2)

皮膚に圧痛、挫傷、紅斑、硬化がある部位には使用しないこと。

(3)

投与部位は、上腕部、大腿部又は腹部とすること。同一箇所へ繰り返し注射することは避け、投与毎に注射部位を変えること。

(4)

本剤は、1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

その他の注意

重症喘息患者を対象とした第III相国際共同臨床試験（SIROCCO試験及びCALIMA試験）において、本剤の承認用法・用量で投与を受けた患者の14.9%（122/820例）に抗ベンラリズマブ抗体が認められ、12.0%（98/820例）に中和抗体が認められた。抗ベンラリズマブ抗体陽性となった一部の患者では、血清中ベンラリズマブ濃度の低下及び本剤投与後に減少した血中好酸球数の増加が認められた。なお、抗ベンラリズマブ抗体の発現による本剤の有効性及び安全性に対する影響を示唆する成績は得られていない1)。

薬物動態

1. 血清中濃度

(1) 単回投与2)

日本人健康成人に本剤25、100及び200mg注）を単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりである。

図1　血清中濃度推移（平均値+標準偏差）　

表1　単回皮下投与時の薬物動態パラメータ　参照

注）本剤の承認用量は1回30mgである。（「用法・用量」の項参照）

(2)

反復投与3),4)

第III相国際共同試験（CALIMA試験）において、本剤の承認用法・用量で投与を受けた喘息患者（日本人患者を含む）の投与開始後16週及び48週の血清中トラフ濃度（平均値±標準偏差、以下同様）は、それぞれ412±330ng/mL（377例）及び326±267ng/mL（337例）であった。これらの患者のうち、日本人集団における投与開始後16週及び48週の血清中トラフ濃度は、それぞれ452±324ng/mL（26例）及び392±326ng/mL（26例）であった。

2. 吸収5)

母集団薬物動態解析の結果、上腕部への皮下投与時の絶対的バイオアベイラビリティは58.9%と推定された。

3. 消失5)

ベンラリズマブはヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、肝臓以外にも広く生体に存在するタンパク質分解機構により消失すると推定される。

薬物動態の表

平均値±標準偏差（tmaxは中央値（最小値，最大値））

臨床成績

第III相国際共同試験（CALIMA試験）3),4),6)

中用量又は高用量の吸入ステロイド（ICS）及び長時間作用性β2刺激薬（LABA）で治療してもコントロール不良の成人又は小児（12歳以上、海外のみ）喘息患者1,306例（日本人患者83例を含む）を対象としたランダム化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較国際共同試験を実施した。中用量又は高用量ICS/LABAの併用下で、本剤30mg又はプラセボを、4週に1回（Q4W）、又は最初の3回は4週に1回、以降8週に1回（Q8W）、56週間皮下投与した。有効性の主要解析対象集団である高用量ICS/LABAを使用しているベースラインの血中好酸球数が300/μL以上の被験者において、主要評価項目である年間喘息増悪率（モデル調整済み）は、本剤Q8W群、プラセボ群でそれぞれ0.66、0.93であり、プラセボ群と比較して本剤Q8W群で有意に低下した（表2）。

表2　年間喘息増悪率　参照

有効性の主要解析対象集団のうち、日本人集団における年間喘息増悪率の解析結果を表3に示した。

表3　日本人集団における年間喘息増悪率　参照

また、ベースラインの血中好酸球数別の年間喘息増悪率の部分集団別解析結果は表4のとおりであった。

表4　ベースラインの血中好酸球数別の年間喘息増悪率のプラセボ群との比　参照

臨床成績の表

注：CALIMA試験と同様の対象患者及びデザイン（ただし高用量ICS/LABA併用患者を対象、投与期間は48週間）で実施された海外臨床試験
a) 投与群、地域、治験参加前1年間の喘息増悪回数、継続的な経口ステロイド薬の使用の有無を共変量として含む負の二項回帰モデル
b) 有意水準は両側4%、検定の多重性はHochbergの方法により調整　

a) 投与群、治験参加前1年間の喘息増悪回数、継続的な経口ステロイド薬の使用の有無を共変量として含む負の二項回帰モデル　

a) 投与群、地域、治験参加前1年間の喘息増悪回数、継続的な経口ステロイド薬の使用の有無、ベースラインの血中好酸球数カテゴリ、投与群とベースラインの血中好酸球数カテゴリの交互作用を共変量として含む負の二項回帰モデル

薬効薬理

作用機序

本剤は、ヒトインターロイキン-5受容体αサブユニット（IL-5Rα）に対するフコース欠損型ヒト化免疫グロブリンGサブクラス1、κ型アイソタイプ（IgG1κ）モノクローナル抗体である。本剤は、ヒトIL-5Rαに特異的かつ高親和性で結合（解離定数：16pM）9)し、かつ、Fcドメインのフコース欠損により、ナチュラルキラー細胞等のエフェクター細胞上のFcγRIIIaに高い親和性（解離定数：45.5nM）10)を示すために抗体依存性細胞傷害活性が増強され、IL-5Rαを発現する好酸球及び好塩基球のアポトーシスを誘導する10),11)。

血中好酸球の除去作用6),7)

第III相国際共同試験（SIROCCO試験及びCALIMA試験）で、承認用法・用量で本剤を皮下投与したとき、血中好酸球の低下が認められた。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：ベンラリズマブ（遺伝子組換え）

Benralizumab (Genetical Recombination)

本　質：ベンラリズマブは、遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体であり、マウス抗ヒトインターロイキン-5受容体αサブユニット抗体の相補性決定部、並びにヒトIgG1のフレームワーク部及び定常部からなる。ベンラリズマブは、糖タンパク質6-α-Lフコース転移酵素が欠損したチャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。ベンラリズマブは、451個のアミノ酸残基からなるH鎖（γ1鎖）2本及び214個のアミノ酸残基からなるL鎖（κ鎖）2本で構成される糖タンパク質（分子量：約148,000）である。

取扱い上の注意

1.

本剤は激しく振とうしないこと。

2.

本剤は凍結を避け、凍結した場合は使用しないこと。

3.

光曝露を避けるため、本剤は外箱に入れて保存すること。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

ファセンラ皮下注30mgシリンジ：1キット