药品名称

通用名: 甲磺酸培高利特片 
中文别名: 硫丙麦角林，协良行 
英文名: PERGOLIDE MESYLATE TABLETS 
英文别名: Celance，Permax 
药品类别: 中枢兴奋药 
性状: 本品为白色片。

规格

片剂 0.05mg；0.25mg；1mg

药理毒理

1．药理研究：培高利特为一典型的中枢神经突触后多巴胺受体激动剂，能明显抑制垂体前叶释放催乳素，降低正常和利血平化大鼠血清催乳素含量；降低大鼠脑内多巴胺代谢转化，从而降低脑内3，4二羟基苯乙酸含量，使黑质纹状体损伤的大鼠产生对侧旋转反应；增加小鼠自主活动能力和攀爬行为，引起大鼠和豚鼠的刻板化运动，以及对抗猴中脑背盖腹侧损伤引起的自发性震颤。 
2．毒理研究：急性毒性雌性小鼠口服LD50为81.8mg/kg，雄性小鼠口服LD50为61.7mg/kg。 大鼠口服给药6个月长期毒性试验显示，本品能引起剂量依赖性的自主活动能力和应激性增加，体重增长速度减慢，能明显增加雌鼠卵巢重量，停药后，体重增加速度及卵巢重量均恢复正常。本品对大鼠的血液学、血液生化学及其它脏器及组织病理学等指标均无明显影响。狗口服给药三个月，无明显毒性反应。微生物回复突变试验，小鼠微核试验，体外培养人淋巴细胞染色体畸变试验，结果显示本品无致突变效应。小鼠致畸敏感期本品未引起致畸效应。

药代动力学

Wistar 大鼠皮下注射1mg/kg 14C标记的甲磺酸培高利特血药浓度很快达到高峰，并维持12小时以上。口服灌胃后，很快从胃肠道吸收分布于所有组织中，维持24小时以上。72小时后放射活性53.3%由粪便中排出，16.6%由尿中排出，67%由尸体中检出。

适应症

本品为一多巴胺受体激动剂，为复方左旋多巴制剂的协同药物，适用于： 
1．帕金森病及帕金森综合征患者复方左旋多巴制剂疗效减退或出现运动功能障碍，如同开关现象等。也可用于早期联合治疗。 
2．高催乳素血症。

用法用量

口服。 
1．帕金森病：起始剂量为0.05mg/日，维持2～3日；以后在医生指导下逐渐增加剂量，每次增加0.05mg，加至最佳有效量，最大可增至0.2mg/日，或遵医嘱。 
2．高催乳素血症：起始剂量为0.025～0.05mg/日，每2周调整一次剂量，极量为0.1～0.15mg/日，或遵医嘱。

不良反应

可出现恶心、呕吐、头晕、乏力、鼻塞、皮肤瘙痒、便秘等不良反应，若不良反应严重时须停药。 据国外文献报道，个别患者口服本品后，曾发生精神症状，位置性低血压；个别患者出现窦性心动过速伴房性早博。

禁忌症

对本品或其它麦角类衍生物过敏者。

注意事项

服用本品必须在医生严格指导下，从小剂量开始，逐步增加至最佳剂量。 严重心脏病及即往有神经病史的患者，使用高剂量时宜慎重。

Permax（Pergolide Mesilate）甲磺酸培高利特，ペルマックス錠50μg／ ペルマックス錠250μg
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次の患者には投与しないこと

既往に麦角製剤に対しての過敏症を有する患者

心エコー検査により、心臓弁尖肥厚、心臓弁可動制限及びこれらに伴う狭窄等の心臓弁膜の病変が確認された患者及びその既往のある患者［症状を悪化させるおそれがある（「重要な基本的注意」の項参照）。］

パーキンソン病

非麦角製剤の治療効果が不十分又は忍容性に問題があると考えられる患者のみに投与すること。［「重要な基本的注意」及び「副作用」の項参照］

本剤は通常、L-dopa製剤と併用する。

通常、ペルゴリドとして1日1回50μgを夕食直後2日間投与する。以後、2ないし3日ごと、1日用量として50μgずつ増量し、第1週末には1日用量として150μgを投与する。

第2週目は1日用量として300μgより開始し、2ないし3日ごと1日用量として150μgずつ増量する。第2週末には1日用量として600μgを投与する。1日用量100μgの場合は朝食及び夕食直後に、1日用量150μg以上の場合は毎食直後に分けて経口投与する。

第3週目は1日用量750μgより開始し、以後有効性及び安全性を考慮しつつ増量し、維持量（標準1日750〜1250μg）を定める。

なお、上に定める投与量増量速度は随伴症状、年齢等により適宜増減する。

本剤の投与は、少量から開始し、消化器症状（悪心、嘔吐等）、血圧等の観察を十分に行い、慎重に維持量まで増量すること。

本剤の服用中に幻覚があらわれることがある。また、本剤を長期にわたり服用している患者で、投与を突然中止すると幻覚を誘発するおそれがあるので、中止する際には漸減すること。

慎重投与

精神病又はその既往のある患者［ドパミン受容体作動性のため統合失調症の症状である幻覚、妄想等を悪化させる可能性がある。］

不整脈又はその既往のある患者［心房性期外収縮、洞性頻脈発症例の増加が報告されている。］

胸膜炎、胸水、胸膜線維症、肺線維症、心膜炎、心膜滲出液、後腹膜線維症又はその既往のある患者（特に、麦角製剤投与中にこれらの疾患・症状を発現したことのある患者）［これらを悪化させる可能性がある。］

肝障害又はその既往のある患者［安全性についての十分なデータがない。］

腎障害又はその既往のある患者［腎障害等の症状が悪化することがある。］

高齢者［「高齢者への投与」の項参照］

レイノー病の患者［末梢血管障害を悪化させるおそれがある。］

重要な基本的注意

非麦角製剤と比較して、本剤を含む麦角製剤投与中の心臓弁膜症、線維症の報告が多いので、パーキンソン病に対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで本剤の投与を開始するとともに、投与継続中はリスクとベネフィットを考慮すること。[「副作用」の項参照］

本剤の長期投与において心臓弁膜症があらわれることがあるので、投与前・投与中に以下の検査を行い、十分な観察を行うこと。なお、投与中止により改善がみられたとの報告例もある。

本剤投与開始に際しては、聴診等の身体所見の観察、心エコー検査により潜在する心臓弁膜症の有無を確認すること。

本剤投与中は、投与開始後3〜6ヵ月以内に、それ以降は少なくとも6〜12ヵ月毎に心エコー検査を行うこと。心エコー検査等により心臓弁尖肥厚、心臓弁可動制限及びこれらに伴う狭窄等の心臓弁膜の病変が認められた場合は、本剤の投与を中止すること。また、十分な観察（聴診等の身体所見、胸部X線、CT等）を定期的に行うこと。［「副作用」の項参照］

線維症があらわれることがあるので、本剤投与中は十分な観察（身体所見、X線、心エコー、CT等）を適宜行うこと。［「副作用」の項参照］

間質性肺炎があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察するとともに、患者に対し、本剤の投与中に発熱、咳嗽、呼吸困難等があらわれた場合には、本剤の服用を中止し、直ちに連絡するよう指導すること。［「副作用」の項参照］

体位性ないし持続性の低血圧がみられることがあるので、本剤の投与は少量から開始し、血圧等の観察を十分に行い、慎重に投与すること。

前兆のない突発的睡眠、傾眠がみられることがあるので、自動車の運転、高所での作業等、危険を伴う作業には従事させないように注意すること。

レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されているので、このような症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び家族等にこのような衝動制御障害の症状について説明すること。

相互作用

併用注意

副作用

副作用発現状況の概要

承認時迄に国内で行われた初期並びに後期第II相臨床試験及び第III相臨床試験（二重盲検試験）参加総計595例中278例（46.7％）に認められた主な副作用は、悪心（17.8％）、胃部不快感・胸やけ（14.3％）、食欲不振（9.6％）、幻覚（5.9％）、嘔吐（5.4％）、ジスキネジア（5.4％）、めまい・ふらつき（4.9％）等であった。
長期試験においては、参加総計376例中185例（49.2％）に、短期試験で認められた副作用に加え、すくみ足（0.8％）、排尿障害（0.8％）、口中しびれ感・異和感（0.5％）、呼吸困難・息切れ（0.5％）、貧血（0.5％）、熱感（0.5％）、摂食異常（0.5％）、腰痛・肩こり（0.5％）、肝機能障害（0.5％）等が認められた。
臨床検査値異常としては、初期並びに後期第II相臨床試験及び第III相臨床試験（二重盲検試験）のL-dopa併用群446例においてAl-P（3.3％）、AST（GOT）（1.6％）、ALT（GPT）（2.7％）、LDH（2.2％）各々の上昇、ヘモグロビン低下（2.2％）、白血球減少（2.2％）、尿潜血（2.1％）等が認められた。
また、使用成績調査（再審査終了時）においては3014例中1082例（35.9％）に副作用が認められた。主な副作用は嘔気（15.0％）、嘔吐（5.6％）、食欲不振（4.2％）、胃不快感（3.9％）、幻覚（3.3％）であった。長期使用に関する特別調査（再審査終了時）においては158例中66例（41.8％）に副作用が認められた。主な副作用は嘔気（19.0％）、幻覚（8.2％）、食欲不振（7.6％）、胃不快感（6.3％）、嘔吐（5.7％）、浮腫（3.2％）であった。

重大な副作用及び副作用用語

重大な副作用

以下の重大な副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。なお、中止する際には、悪性症候群（Syndrome malin）が発現するおそれがあるので、留意すること。

悪性症候群（Syndrome malin）（頻度不明）

高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、血清CK（CPK）の上昇等があらわれることがある。投与開始初期の場合は中止し、また、継続投与中の用量変更・中止時の場合は一旦もとの投与量に戻した後慎重に漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。

間質性肺炎（0.1％未満）

発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと。

胸膜炎、胸水、胸膜線維症、肺線維症、心膜炎、心膜滲出液（頻度不明）

胸痛、呼吸器症状等があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

心臓弁膜症（頻度不明）

十分な観察（聴診等の身体所見、胸部X線、CT等）を定期的に行い、心雑音の発現又は増悪等があらわれた場合には、速やかに胸部X線検査、心エコー検査等を実施すること。心臓弁尖肥厚、心臓弁可動制限及びこれらに伴う狭窄等の心臓弁膜の病変が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

後腹膜線維症（頻度不明）

後腹膜線維症が報告されているので、観察を十分に行い、背部痛、下肢浮腫、腎機能障害等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

突発的睡眠（頻度不明）

前兆のない突発的睡眠があらわれることがあるので、このような場合には、投与を中止あるいは減量し、適切な処置を行うこと。

幻覚、妄想（5％以上）、せん妄（0.1〜5％未満）

腸閉塞（0.1〜5％未満）

意識障害、失神（0.1％未満）

過度の血圧低下を起こし、一過性の意識障害、失神があらわれることがある。

肝機能障害、黄疸（0.1％未満）

AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

血小板減少（0.1〜5％未満）

その他の副作用

注1：症状（異常）が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。注2：症状（異常）が認められた場合には、必要に応じ投与を中止あるいは減量し、適切な処置を行うこと。なお、中止あるいは減量する際には、悪性症候群（Syndrome malin）が発現するおそれがあるので、慎重に漸減することが望ましい。

高齢者への投与

本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがあるので、用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

外国で本剤の投与を受けた女性の一部が妊娠し、33妊娠例で健児を出産したが、6妊娠例では先天異常（重度3例、軽度3例）が認められたとの報告があるので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。

ヒト乳汁移行の有無は不明であるが、薬理作用より乳汁分泌を抑制する可能性がある。また、乳児における安全性は確立していないので、本剤を必要とする婦人は授乳してはならない。

小児等への投与

小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］

過量投与

徴候、症状

1回量60mgを故意に服用した患者で嘔吐、低血圧、興奮が、また、処方量1日当たり7mgのかわりに1日当たり19mgを誤って3日間服用した患者では、重篤な幻覚が、更に、処方量0.7mgのかわりに不注意で7mgを投与された患者では動悸、低血圧、心室性期外収縮が認められている。

処置

呼吸、循環器のモニターとともに一般的な支持療法を行い、活性炭の使用も考慮する。多くの例において催吐、胃洗浄よりも有効である。抗不整脈剤、フェノチアジン、ブチロフェノン系の抗精神病薬の投与も必要に応じ考慮する。透析、血液灌流の効果は確立されていない。

適用上の注意

本薬の動物試験で眼刺激性及び吸入毒性が認められており、また、本剤の粉砕時に眼刺激、異臭、頭重感等が認められたとの報告がある。
このため、

粉砕は避けること。

本剤は服薬直前に包装より取り出すこと。

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

その他の注意

動物実験（ラット及びマウス）で、長期大量投与により、子宮内膜腫瘍が低率で発生したとの報告がある。

本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。

外国の研究において、1日3000μgより多い投与量では、線維化による心臓弁膜症のリスクが高いとの報告がある。

血中濃度（外国人のデータ）[2]

健康成人男子3名に14C-ペルゴリドメシル酸塩138μgを1回経口投与し、血漿中濃度を測定した。

排泄（外国人のデータ）[2]

健康成人男子3名に14C-ペルゴリドメシル酸塩138μgを1回経口投与し放射活性排泄率を測定したところ、尿中へ55％、糞中へ40％、呼気へ5％であった。

8週オープン試験[3]

パーキンソン病（若年性パーキンソニズムを含む）の患者に8週間のオープン試験を行った。総症例は317例。
症状別評価スコアにおいては、全29の調査症状中28症状に有意な改善が認められた。
ペルゴリドの1日最終投与量は897±30μg（平均±標準誤差、n＝314、最大3900μg）であった。なお、本剤の承認された標準維持量は1日750〜1250μgである。

また、併用したL-dopa/DCI投与量が下表のように低下した。

（平均±標準誤差）

多施設長期試験[4]

パーキンソン病（若年性パーキンソニズムを含む）の患者に最長投与期間2年10ヵ月（平均1.7年）で多施設長期試験を行った。総症例は314例。
症状別評価スコアにおいては、1年以上長期治療例において全29の調査症状中27症状に有意な改善が認められた。
ペルゴリドの1日最終投与量は1年未満治療例で852±78μg（平均±標準誤差、n＝59）、1年以上治療例で1069±38μg（平均±標準誤差、n＝255）であった。なお、本剤の承認された標準維持量は1日750〜1250μgである。

＊症例数の分母には判定不能例を含まない。

また、併用したL-dopa/DCI投与量が下表のように低下した。

（平均±標準誤差）

二重盲検比較試験[5]

対照薬を用いた二重盲検比較試験の結果、有用性が認められた。

本剤は線条体におけるシナプス後ドパミン受容体を直接刺激することによりパーキンソン病に対する治療効果を発現すると考えられている[6]。

薬理作用

常同行動の誘発作用[7]

ラットにおいて用量依存的に常同行動の誘発作用を示す。

回転運動の誘発作用[8][9]

黒質線条体片側破壊ラット（Ungerstedtモデル）において強い持続性の反側回転運動の誘発運動を示す。
また、同処置ラットにおいてα-methyl-paratyrosineの前処置を行っても、本薬による反側回転運動は軽度しか抑制されない。

抗振戦作用[10]

腹内側被蓋野（VMT）を障害したサルにおいて生じる体位性振戦に対し、強い抗振戦作用を示す。

自発運動量に及ぼす影響

ラットへの低用量投与では、総自発運動量を低下させ、高用量で運動促進作用を示す。

黒質線条体ドパミン神経に及ぼす影響[11]

ラットへの長期投与（2年間）により、黒質線条体ドパミン神経の加齢に伴う変性の防止作用を示す。

ドパミン代謝回転率に及ぼす影響[12]

ラットの脳内3,4-dihydroxyphenyl acetic acid（DOPAC）含量を減少させ、ドパミン代謝回転率を減少させるが、セロトニン、ノルアドレナリンの代謝に対する影響は弱い。

作用機序

ウシ脳より抽出した脳線条体膜において、脳内ドパミンD1及びD2両受容体に親和性を有する[6]。

錠剤50μg

100錠PTP（10錠×10）

錠剤250μg

100錠PTP（10錠×10）