Asparlas(calaspargase pegol-mknl)处方资料

公司:Servier

批准状态: 2018年12月批准

特异性治疗:急性淋巴母细胞白血病在儿童和年轻成年

治疗领域血液学肿瘤学儿童/新生儿学，淋巴细胞白血病，急性 儿童健康

一般资料

Asparlas是一种天冬酰胺酸特异性酶 

Asparlas 是特异性地适用为一种组分一个多-药化疗方案为急性淋巴母细胞白血病(ALL)在儿童和年轻成年患者龄1月至21岁。

Asparlas 被供应作为一个注射液为静脉给药。推荐剂量为2,500 单位/m2静脉地不频繁于每21天。

临床结果

FDA批准

Asparlas的FDA 批准是根据实现和维持血清天门冬氨酸酶活性最低值(NSAA)高于水平0.1 U/mL的显示，利用Asparlas 2500 U/m2静脉地每3周。Asparlas的药代动力学被研究当与多药化疗联合使用在124患者有 B细胞世系急性淋巴母细胞白血病(ALL)。结果显示123 (99%)的124患者维持NSAA > 0.1 U/mL在周 6，12，18，24和30。

副作用

不良效应伴随Asparlas的使用可能包括，但不限于，以下:升高转氨酶，增加胆红素，胰腺炎，异常凝固。

作用机制

Asparlas是一种天冬酰胺酸特异性酶 L-门冬酰胺酶是一种酶催化氨基酸 L-天冬酰胺酸转化为天门冬氨酸和氨。Asparlas的药理学效应被认为是根据选择性杀死白血病细胞由于血浆L-天冬酰胺酸的耗减。白血病细胞有天冬酰胺酸合成酶的低表达有一个对合成L-天冬酰胺酸减低的能力，和因此对活存依赖于一个外源性来源的L-天冬酰胺酸。.

附加资料

对附加资料关于Asparlas或 急性淋巴母细胞白血病在儿童和年轻成年，请访问 https://servier.com/en/

这些重点不包括安全和有效使用ASPARLAS需所有资料。请参阅ASPARLAS完整处方资料

ASPARLAS™ (calaspargase pegol - mknl)注射液，为静脉使用

美国初次批准: 2018

适应证和用途

ASPARLAS是一种天冬酰胺酸特异性酶适用为一种多-药化疗方案的一种组分为 the treatment of 急性淋巴母细胞白血病的治疗在儿童和年轻成年患者龄1月至21岁。(1.1)

剂量和给药方法

•     推荐剂量: 2,500 单位/m2静脉地不频于每21天。 (2.1)

•     见完整出发资料对重要细节关于给药修饰和制备和给药。(2.2，2.3)

剂型和给药方法

注射液: 3,750 单位/5 mL (750 单位/mL)在一个单-剂量小瓶。(3)

禁忌证

•     对聚乙二醇化L-天门冬酰胺酶严重的超敏性反应史。 (4)

•     L-天门冬酰胺酶治疗期间严重血栓形成史。(4)

•     与以前L-天门冬酰胺酶治疗相关严重胰腺炎史。(4)

•     以前L-天门冬酰胺酶治疗期间严重出血事件史。(4)

•     严重肝受损。 (4)

警告和注意事项

•     超敏性: 给药后观察患者共一小时。终止ASPARLAS在患者有严重的超敏性反应。(5.1)

•     胰腺炎: 终止ASPARLAS在患者有胰腺炎。监视血葡萄糖。(5.2)

•     血栓形成: 终止ASPARLAS对严重或危及生命血栓形成。提供抗凝治疗当有适应证时。

•     出血: 终止ASPARLAS对严重或危及生命出血。评价病因和治疗。(5.3，5.4)

•     肝毒性: 监视毒性至从疗程至恢复。(5.4)

不良反应

最常见(发生率≥10%)级别> 3 不良反应是升高的转氨酶，胆红素增加，胰腺炎和异常凝固研究。(6.1)

在特殊人群中使用

哺乳: 建议妇女不要哺乳喂养。(8.2)

报告怀疑的不良反应，联系Servier Pharmaceuticals LLC电话857-895-4853或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

见17对患者自选资料

• FDA批准较长-作用calaspargase pegol-mknl为ALL

完全处方资料

1 适应证和用途

急性淋巴母细胞白血病

ASPARLAS是适用为一个多药化疗方案的一个组分为急性淋巴母细胞白血病的治疗在儿童和年轻常年患者龄1月至21岁。.

2 剂量和给药方法

2.1 推荐剂量

ASPARLAS的推荐剂量为 2,500 单位/m2 给予静脉地不频于每21天.

2.2 剂量修饰

监视患者至少每周，有胆红素，转氨酶，葡萄糖和临床检查直至从治疗的疗程恢复。如一种不良反应发生，按照表1修饰治疗。

表1. 剂量修饰

2.3 制备和给药

ASPARLAS是一种透明和无色溶液。非肠道药物给药前视力观察颗粒物质，朦胧，或变色。如这些任何是存在，遗弃小瓶。不要给药如ASPARLAS增倍摇晃或剧烈地颤抖，冻结，或储藏在室温超过48小时。

•     用消毒/无菌技术稀释ASPARLAS在100 mL的0.9%氯化钠注射液，USP或5%葡萄糖注射液。遗弃在小瓶中残留任何未使用部分。

•     稀释后，立即地分别给药至一个流动输液的或0.9%氯化钠或5%葡萄糖。

•     历时1小时给予剂量。

•     在给予ASPARLAS期间，不要在相同静脉线输注其他药物。

•     已稀释溶液可被贮存共至4小时在室温(15°C至25°C[59°F至77°F])或冰箱在2°C至8°C (36°F 至46°F)共至24小时。

•     避光保护。不要摇晃或冻结。

3 剂型和给药方法

注射液: 3,750 单位/5 mL (750 单位/mL)头，无色溶液在一个单-剂量小瓶。

4 禁忌证

ASPARLAS在以下患者被禁忌:

•     严重超敏性反应，包括对聚乙二醇化L-天门冬酰胺酶治疗过敏反应史[见警告和注意事项(5.1)];

•     以前 L-天门冬酰胺酶治疗期间严重血栓形成史[见警告和注意事项(5.3)];

•     以前的L-天门冬酰胺酶治疗期间严重胰腺炎史[见警告和注意事项(5.2)];

•     以前 L-天门冬酰胺酶治疗期间严重出血事件史[见警告和注意事项(5.4)];

•     严重肝受损[见警告和注意事项(5.5)].

5 警告和注意事项

5.1 超敏性

级别 3和4 超敏性反应包括过敏反应曾被报告在临床试验用ASPARLAS有一个发生率7至21%间[见禁忌证(4)，不良反应(6.1)]。用其他天门冬酰胺酶观察到超敏性反应包括血管水肿，唇肿胀，眼肿胀，红斑，血压减低，支气管痉挛，呼吸困难，瘙痒和皮疹。因为严重性过敏反应的风险(如，危及生命过敏反应)，给予ASPARLAS在一种临床情况有抢救复苏仪器和其他药物需要治疗过敏反应(如，肾上腺素，氧，静脉甾体，抗组织胺)[见剂量和给药方法(2)]和观察患者共1小时给药后。终止 ASPARLAS在患者有严重的超敏性反应。

5.2 胰腺炎

胰腺炎的病例曾被报告在临床试验用ASPARLAS有一个发生率12至16%间[见不良反应(6.1)]。出血或坏死性胰腺炎曾被报告用其他天门冬酰胺酶。

告知患者胰腺炎的体征和症状，它，如不治疗，可能是致命。评估血清淀粉酶和/或脂肪酶水平确证胰腺炎症的早期体征。终止ASPARLAS如胰腺炎被怀疑; 如胰腺炎被确证，不要回复ASPARLAS[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.3 血栓形成

严重的血栓形成事件，包括矢状窦[sagittal sinus]血栓形成，曾被报告在临床试验用 ASPARLAS与一个发生率9至12%。终止ASPARLAS 在患者经受严重的血栓形成事件[见剂量和给药方法(2.2)，不良反应(6.1)]。

5.4 出血

出血伴随增加的凝血酶原时间(PT)，增加的活化部分凝血活酶时间(PTT)，和低纤维蛋白原血症曾被报道在患者接受ASPARLAS[见不良反应(6.1)]。评价患者有出血的体征和症状与凝血参数包括PT，PTT，纤维蛋白原。考虑适当替代治疗在患者有严重或症状性凝血病[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.5 肝毒性

肝毒性和异常肝功能，包括转氨酶，胆红素(直接和间接)白蛋白升高，减低的血清和血浆白蛋白， 可能发生。评价胆红素和转氨酶至少每周，治疗的疗程期间包括ASPARLAS至ASPARLAS的末次剂量后至少6周。在严重的肝毒性的事件，终止用ASPARLAS治疗和提供支持性医护[见剂量和给药方法(2.2)，禁忌证(4)，不良反应(6.1)]。

6 不良反应

在说明书的其他节更详细描述以下临床上意义不良反应:

• 超敏性[见警告和注意事项(5.1)].

• 胰腺毒性[见警告和注意事项(5.2)].

• 血栓形成[见警告和注意事项(5.3)].

• 出血[见警告和注意事项(5.4)].

• 肝毒性[见警告和注意事项(5.5)].

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，在一个药物的临床试验中观察到不良反应率不能直接地与另外药物的临床试验中率直接地比较和可能不反映在实践中观察的发生率。

ASPARLAS的安全性被研究在研究DFCI 11-001，一项开放，随机化，活性-对照多中心临床试验其中被治疗237儿童和青少年有新-诊断的ALL或淋巴母细胞淋巴瘤，用ASPARLAS 2,500 U/m2 (n=118)或培门冬酶[pegaspargase] 2,500 U/m2 (n=119)作为一个Dana Farber癌症研究所(DFCI) ALL 联合骨干治疗[Consortium backbone therapy]的部分。在纳入时中位年龄为5 岁(范围，1-20) 岁。患者的多数为男性(62%)和白种人(70%)。大多数患者被考虑为标准风险(SR，59%)和有B-细胞 世系ALL(87%)。在研究期间剂量的中位数为11剂对ASPARLAS(给予每三周)和16剂对培门冬酶 (给予每两周)。暴露的中位时间为8月对ASPARLAS和培门冬酶两组。有1致死性不良反应(多器官衰竭在慢性胰腺炎情况中伴随一个胰腺假囊肿)。表2总结选定的级别≥3 不良反应发生率发生在2或更对患者接受ASPARLAS。因为不是所有级别1和2 不良反应被前瞻地收集，在表1中只有级别3和4 不良反应被展示。

在用B-细胞世系ALL患者的亚组中，在ASPARLAS臂中完全缓解率为 98% (95/97)，相比较在培门冬酶臂为99%;治疗臂的总生存的Kaplan-Meier估算值是有可比性。研究AALL07P4， ASPARLAS的安全性也被评价。在研究AALL07P4，一项开放，随机化，活性-对照，多中心临床试验被治疗患者有新-被诊断的高-风险B-前体ALL使用ASPARLAS 2,500 U/m2 (n=43)或2,100 U/m2 (n=68)，或培门冬酶 2,500 U/m2 (n=52)，作为一个扩展的Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)治疗方案的一个组分。中位年龄为11岁(范围1至26岁); 暴露的中位时间为 7月对ASPARLAS和培门冬酶两组。在这项研究中，用ASPARLAS治疗患者的诱导死亡率为2.8% (3/111); 用培门冬酶治疗的52患者中没有诱导死亡。

6.2 免疫原性

如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性的潜能。

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠

风险总结

ASPARLAS在妊娠妇女的使用没有可得到数据告知一个药物-关联重大出生缺陷和流产关联风险、在妊娠动物已发表文献研究提示天冬酰胺酸耗竭可能致危害至动物子代(见数据)。忠告患者对一个胎儿潜在风险。不知道对适应证人群重大出生和流产的背景风险。所有妊娠有出生缺陷，丢失，或其他不良结局。

在美国一般人群中，重大出生缺陷和临床上被认可妊娠的估算背景风险分别为2%-4%和15%-20%。数据

动物数据

未曾用ASPARLAS进行动物生殖研究评价其效应对生殖和胎儿发育。已发表的文献研究其中妊娠 兔被每天给予L-天门冬酰胺酶或妊娠大鼠对动物子代危害。

8.2 哺乳

风险总结  

对在人乳汁中calaspargase pegol-mknl的存在，对哺乳喂养儿童的影响，或对乳汁产生的影响没有数据。因为许多药物被排泄在人乳汁中和因为在哺乳喂养儿童对不良反应潜能，忠告哺乳妇女不要哺乳喂养当接受ASPARLAS和末次剂量后共3月。

8.3 生殖潜能的女性和男性

根据已发表的在妊娠动物文献研究。ASPARLAS可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见在特殊人群中使用(8.1)]。

妊娠测试

在生殖潜能的女性开始用ASPARLAS治疗前进行妊娠测试。

避孕

建议生殖潜能女性避免成为妊娠当接受ASPARLAS。女性应使用有效避孕方法，包括一种屏障方法，治疗期间和ASPARLAS的末次剂量后共至少3月。因为存在ASPARLAS和口服避孕药间一种间接相互作用潜能，不推荐ASPARLAS和口服避孕药的同时使用。另外，在生育潜能妇女中应使用非-口服避孕方法。

8.4 儿童使用

尚未曾被确定在1月至< 17岁(对年龄组< 1月龄无数据) 中确定在ALL的治疗中儿童患者ASPARLAS的安全性和有效性。在这些年龄组ASPARLAS的使用被支持通过证据来自有附加安全性一个适当和对照良好试验

11 描述

Calaspargase pegol-mknl含一个天冬酰胺酸特异性酶衍生子自大肠杆菌[Escherichia coli]，作为一个 L-天门冬酰胺酶结合物(L-天冬酰胺酸酰胺水解酶[amidohydrolase])和monomethoxypolyethylene glycol (mPEG)与一个琥珀酰亚胺碳酸盐(SC)链接物。SC链接物是mPEG部分和L-天门冬酰胺酶的赖氨酸基间的一种化学上稳定的氨基甲酸酯键。

L-天门冬酰胺酶是一种四聚体酶被大肠杆菌内源性产生和组成相同的34.5 kDa亜单位。 接近31至39 分子的SC-PEG被连接至L-天门冬酰胺酶; 每个SC-PEG分子的分子量为约 5 kDa。ASPARLAS的活性以单位(U)表达。.

ASPARLAS注射液被供应为一种透明，无色，无防腐剂，等张消毒溶液在连酸盐-缓冲含盐，pH 7.3 静脉输注前需要稀释。每小瓶的ASPARLAS含3,750单位在5 mL溶液。每毫升含750单位的calaspargase pegol-mknl; 磷酸氢二钠，USP (5.58 mg); 磷酸二氢钠，USP (1.20 mg); 和氯化钠，USP (8.50 mg)在水中为注射，USP。

12 临床药理学

12.1 作用机制

12.2 药效动力学

Calaspargase pegol-mknl的药效动力学(PD)反应被评估通过一个LC-MS/MS省试验测定血浆和脑脊液(CSF)天冬酰胺酸浓度。
天冬酰胺酸浓度在血浆中(N=41)被维持在低于测定定量低限共超过18天，在一个单次剂量的ASPARLAS 2,500 U/m2诱导期期间。在诱导期一个单次剂量的ASPARLAS 2,500 U/m2的给药均数CSF天冬酰胺酸浓度减低从一个治疗前浓度的0.8 μg/mL (N=10)至0.2 μg/mL在天4 (N=37)和25天后保留减低在0.2 μg/mL(N=35)。

12.3 药代动力学

Calaspargase pegol-mknl药代动力学(PK)被评估通过测量血浆天门冬酰胺酶活性通过一种酶联分析.

血浆天门冬酰胺酶活性药代动力学被特征化描述在43患者(1至26 岁)有新诊断的高风险B-前体ALL 用一种多药骨干治疗。表3 总结在诱导期一个单剂量的ASPARLAS 2,500 U/m2血浆天门冬酰胺酶活性药代动力学参数。. 

特殊人群

不知道肾和肝受损对calaspargase pegol-mknl的PK的影响.

13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

未曾用calaspargase pegol-mknl进行致癌性，致突变性，和生育力受损研究。

14 临床研究

14.1 急性淋巴母细胞白血病(ALL)

疗效的测定是根据利用ASPARLAS 2500 U/m2静脉每3周，对血清天门冬酰胺酶活性(NSAA)最低值实现和维持的显示高于水平0.1 U/mL。ASPARLAS的药代动力学被研究当用多药化疗连用时，在124患者有B细胞世系急性淋巴母细胞白血病 (ALL)。这些患者中，中位年龄为11.5岁(范围1 – 26); 62 (50%)为男性，102 (82%)白种人，6 (5%) 亚裔，5 (4%)黑种人或非洲美国人，2 (2%)土著夏威夷或太平洋岛民和9 (7%)其他或未知。结果显示在周6，12，18，24和30，124患者的123 (99%，95% CI: 96% -100%)维持NSAA > 0.1 U/mL。

16 如何供应/贮存和处置

ASPARLAS注射液被供应为一个透明，无色，无防腐剂消毒溶液在单-剂量小瓶含3,750单位的 calaspargase pegol-mknl每5 mL溶液(NDC 72694-515-01)。

在冰箱在原始纸盒中贮存ASPARLAS在2°C至8°C (36°F至46°F)以避光保护。不要摇晃或冻结产品。未打开小瓶可被贮存在室温(15°C至25°C[59°F至77°F])共不超过48小时。

17 患者咨询资料

忠告患者/护理人员ASPARLAS的以下风险:

超敏性

告知患者对严重的过敏反应的可能性，包括过敏反应。指导患者对过敏反应的症状和寻求立即地医嘱如他们经历这类症状[见警告和注意事项(5.1)]。

胰腺炎

指导患者对胰腺炎的体征和症状和寻求立即医学关注如他们经受严重腹痛[见警告和注意事项(5.2)]。

指导患者对高血糖和葡萄糖耐受不良的风险。建议患者寻求医嘱如他们经受过度口渴或尿容积或频度任何增加[见剂量和给药方法(2.2)]。

血栓形成

指导患者对血栓形成的风险和寻求立即地医嘱如他们经受严重头痛，臂或腿肿胀，气短，或胸痛[见警告和注意事项(5.3)]。

出血

建议患者报告任何不寻常出血或淤伤至他们的医生[见警告和注意事项(5.4)]。

肝毒性

建议患者立即地联系他们的卫生保健提供者对黄疸，严重恶心或呕吐，或易淤伤或出血[见警告和注意事项(5.5)]。

妊娠和哺乳

建议生殖潜能女性患者使用有效避孕方法当接受ASPARLAS和末次剂量后共至少3 月。建议患者立即地告知他们的卫生保健提供者在一个妊娠的事件或如妊娠被怀疑ASPARLAS治疗期间。因为存在一种潜能对ASPARLAS和口服避孕药间一个间接相互作用，不推荐ASPARLAS和口服避孕药的同时使用[见在特殊人群中使用(8.3)]。

建议哺乳妇女用ASPARLAS治疗期间和末次给药后共至少3月不哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。