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【药品名称】

药品名称

塞来昔布胶囊

英文名称

Celecoxib Capsules

【性状】

本品为胶囊剂，内容物为白色粉末。

 

【适应症/主治功能】

(1)用于缓解骨关节炎的症状和体征。

(2)用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征。

(3)用于治疗成人急性疼痛。

 

 

【药理毒理】

作用机理：

塞来昔布是NSAIDs，动物模型中观察到其有抗炎、镇痛和退热的作用。塞来昔布的作用机理是通过抑制COX-2来抑制前列腺素生成。且在人体治疗浓度下，塞来昔布对同工酶-环氧化酶-1(COX-1)没有抑制作用。在动物结肠肿瘤模型中塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展。

临床药理：

血小板

在健康志愿者的临床试验中，塞来昔布单剂量最高达800mg和多剂量600mg每日两次，最长达7天(高于推荐的治疗剂量)，对血小板聚集的减少或出血时间的延长没有影响。因为没有对血小板的作用，塞来昔布不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管疾病。塞来昔布对血小板是否有任何作用可能增加与本品有关的严重心血管血栓性不良事件风险，尚不清楚。

液体储留

通过在肾髓质亨利氏袢的升襻、以及可能的远端肾单位其他段增加重吸收，抑制PGE2合成可能导致水钠潴留。在集合管中，PGE2通过抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。

致癌作用，诱导突变，生殖损害：

塞来昔布在大鼠口服剂量高达200mg/kg(雄性)和10mg/kg(雌性)时(按曲线下面积AUC0～24计，暴露剂量与临床剂量约200mg每日两次的2～4倍相当)，或在小鼠口服剂量高达25mg/kg(雄性)和50mg/kg(雌性)时(按AUC0～24计，暴露剂量与临床剂量约200mg每日两次相当)服用两年，未发现有致癌作用。

塞来昔布在中华仓鼠卵巢(CHO)细胞中进行的艾姆斯(Ames)实验和突变实验中，未见有诱导突变的作用。在CHO细胞中进行的染色体畸变实验和在大鼠体内骨髓中进行的微核实验中，未见有基因突变的作用。

塞来昔布在口服剂量高达600mg/kg/日时，对雄性和雌性大鼠的生殖功能没有损害(按AUC0～24计，暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的11倍相当)。

【药代动力学】

吸收

口服单剂量塞来昔布后约3小时达最高血药浓度。在空腹状态下，塞来昔布剂量高至200mg每日两次时，其最高血药浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)均与剂量大致成正比；剂量再增高时，这种正比关系减弱(见食物影响)。目前，尚未进行绝对生物利用度的研究。多剂量给药后，5天内可达到稳态血药浓度水平。

表3：塞来昔布在健康受试者单剂(200mg)药代动力学1

平均(%CV)PK参数值
Cmax(ng/ml)	Tmax(hr)	Effectivet1/2(hr)	Vss/F(L)	CL/F(L/hr)
705(38)	2.8(37)	11.2(31)	429(34)	27.7(28)

1受试者在空腹状态下(n=36，19～52岁)

食物影响

塞来昔布与高脂食物同服，会延迟1至2小时达最高血药浓度，同时总体吸收(AUC)会增加10%到20%。在空腹状态下，剂量超过200mg时，可能由于其在水性溶液中深解度低，故Cmax和AUC与剂量成正比增加的关系均减弱。塞来昔布与抗酸剂(铝剂和镁剂)同服，其血药浓度会降低，Cmax下降37%而AUC下降10%。本品剂量高至200mg每日两次时，服药时间不受进食时间的影响。高剂量400mg每日两次时应与食物同服以增加吸收。

健康受试者服用塞来昔布胶囊与服用本品胶囊内容物混合苹果泥的整体系统暴露(AUC)相同。塞来昔布胶囊内容物与苹果泥混合后服用，Cmax，Tmax和T1/2均无明显改变。

分布

健康受试者在治疗剂量下，塞来昔布的血浆蛋白结合高，可达97%。体外研究显示塞来昔布主要与白蛋白结合，其次与α1酸糖蛋白结台。稳态血药浓度水平时表观分布容积(Vss/F)为400L，提示塞来昔布在组织中广泛分布。塞来昔布并不优先与红细胞结合。

代谢

塞来昔布主要经细胞色素P450 2C9代谢，已证实其在人体血浆中的三种代谢产物，醇、相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物。这些代谢产物没有抑制COX-1或COX-2的活性。根据病史在已知或怀疑有P450 2C9代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔布，因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高。

 排泄

塞来昔布的清除主要通过肝脏进行代谢，仅有少于3%剂量的药物以原型从尿和粪中排出。服用单剂同位素标记的药物后，57%从粪中排出，27%从尿中排出。尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸(剂量的73%)，少量的葡糖苷酸从尿中排出。由于药物溶解度低使吸收过程延长，导致药物半衰期(t1/2)差异较大。空腹情况下，有效半衰期约为11小时。表观血浆清除率(CL/F)约为500ml/min。

特殊人群

老年人：

在老年人群(大于65岁)中，塞来昔布的Cmax和AUC较年轻人群分别增加40%和50%。老年女性中塞来昔布的Cmax和AUC比老年男性高，但这种增高最主要与老年女性体重较低相关。老年人群中，一般不需要对塞来昔布的剂量进行调整。然而对体重低于50kg的患者，开始治疗时建议使用最低推荐剂量。

儿童：

 塞来昔布没有在18岁以下人群中进行过临床研究。

人种：

多项药代动力学研究的荟萃分析提示：与白种人相比，黑种人中塞来昔布的AUC大约增加40%。其原因和由此产生的临床意义尚不明确。

肝功能不全：

在轻度肝功能损害(Child-Pugh Class I)患者和中度肝功能损害(Child-Pugh Class Ⅱ)患者中进行的药代动力学研究表明：塞来昔布的稳态AUC较健康受试者分别增高为40%和180%。故在中度肝功能损害(Child-Pugh Class Ⅱ)的患者中，塞来昔布每日推荐剂量应减少约50%。未在重度肝功能损害的患者中进行有关研究。不推荐在重度肝功能损害的患者中使用塞来昔布。(见【用法用量】)

肾功能不全：

一项交叉设计的研究显示：在慢性肾功能不全的患者(肾小球滤过率(GFR)35-60ml/min)中，塞来昔布的AUC较肾功能正常者减少约40%。没有发现GFR和塞来昔布清除之间存在明显的相关。未在严重肾功能不全的患者中进行有关研究。(见【注意事项】-警告-进展期肾脏疾病)

【不良反应】

在临床对照研究中，已有大约4250例骨关节炎患者，2100患者例类风湿关节炎患者和1050例术后疼痛患者接受塞来昔布治疗。超过8500例患者接受的每日总剂量达200mg(100mg 每日两次或200mg 每日一次)或更高，包括400多例患者接受每日总剂量达800mg(400mg每日两次)。约有3900例患者接受上述剂量6个月或6个月以上，其中约2300例患者达一年或一年以上，124例长达2年或2年以上

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，而且临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。但是，临床试验中的不良反应信息确实可以为识别不良事件与药物使用的相关性及估计其发生率提供参考。

上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件：

在涉及安慰剂或阳性药物对照的12项临床研究中，不良事件导致的停药率在塞来昔布胶囊组是7.1%，在安慰剂组为6.1%。塞来昔布组最常见的因不良事件而停药的原因的消化不良和腹痛(在接受塞来昔布治疗的患者中分别为0.8%和0.7%)。安慰剂组0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛推出的患者也为0.6%。

关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件

表1显示了在骨关节炎或类风湿关节炎患者中进行的12项含安慰剂和／或阳性药物对照的临床研究中所有塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件(不论是否与治疗有无因果关系)。由于这12项试验的研究期限不同，这些试验中的患者服用药物的时间不同，所以从这些百分数中不能得到累积发生率。

表1：上市前的类风湿关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件

	塞来昔布	安慰剂	萘普生	布洛芬	双氯芬酸
	(100mg-200mg 每日两次或200mg每日一次)		500mg 每日两次	800mg 每日三次	75mg 每日两次
	(N=4146)	(N=1864)	(N=1366)	(N=387)	(N=345)
胃肠道
腹痛	4.1%	2.8%	7.7%	9.0%	9.0%
腹泻	5.6%	3.8%	5.3%	9.3%	5.8%
消化不良	8.8%	6.2%	12.2%	10.9%	12.8%
胃肠胀气	2.2%	1.0%	3.6%	4.1%	3.5%
恶心	3.5%	4.2%	6.0%	3.4%	6.7%
全身
背痛	2.8%	3.6%	2.2%	2.6%	0.9%
周围水肿	2.1%	1.1%	2.1%	1.0%	3.5%
意外损伤	2.9%	2.3%	3.0%	2.6%	3.2%
中枢和周围神经系统
头晕	2.0%	1.7%	2.6%	1.3%	2.3%
头痛	15.8%	20.2%	14.5%	15.5%	15.4%
精神
失眠	2.3%	23.%	2.9%	1.3%	1.4
呼吸
咽炎	2.3%	1.1%	1.7%	1.6%	2.6%
鼻炎	2.0%	1.3%	2.4%	2.3%	0.6%
鼻窦炎	5.0%	4.3%	4.0%	5.4%	5.8%
上呼吸道感染	8.1%	6.7%	9.9%	9.8%	9.9%
皮肤
皮疹	2.2%	2.1%	2.1%	1.3%	1.2%

以下为不论是否与治疗有因果关系，发生率小于2%。(0.1～1.9%)的不良事件(患者服用塞来昔布胶囊100～200mg每日两次或200mg每日一次)。

胃肠道系统：便秘、憇室炎、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃炎、胃肠炎、胃食管返流、痔疮、裂孔疝、黑便、口干、口腔炎、里急后重、牙齿不适、呕吐。

心血管系统：高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗死。

全身性：过敏加重、过敏反应、乏力、胸痛、囊肿、全身水肿、面部水肿、疲劳、发热、面部潮红、感冒样症状、疼痛、周围疼痛。

免疫系统疾病：单纯性疱疹、带状疱疹、细菌感染、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系统念珠菌病、中耳炎。

中枢周围神经系统：腿痛性痉挛、乳腺肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、阴道流血、阴道炎。

男性生殖系统：前列腺疾病。

听力和前庭：失聪、听力失常、耳痛、耳鸣。

心率和心律：心悸、心动过速。

肝胆系统：肝功能异常、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、门冬氨酸转氨酶(AST)升高。

代谢和营养：尿素氨(BUN)升高、肌酸激酶(CPK)升高、糖尿病、高胆固醇症、高血糖症、低钾血症、非蛋白氮增高、肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加。

肌肉骨骼：关节痛、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎。

血小板(出凝血)：淤癍、鼻出血、血小板增多。

精神病学：厌食、焦虑、食欲增强、忧郁症、神经质、嗜睡。

血液系统：贫血。

呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸困难、喉炎、肺炎

皮肤及其附属器：脱发、皮炎、指甲病变、光敏反应、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤干糙、多汗、荨麻疹。

给药部位病变：蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反映、皮肤结节。

特殊感觉：味觉错乱。

泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道感染。

视力：视觉模糊、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼。

以下为不论是否与治疗有因果关系，发生率＜0.1%的其它非常罕见的严重不良反应

(在服用塞来昔布患者中，下列严重不良事件极少发生。仅见于上市后病例报道的用斜体字表示。)

心血管系统：晕厥、充血性心衰、心室颤动、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎、脉管炎、深静脉血栓。

胃肠道系统：小肠梗阻、肠穿孔、胃肠道出血、出血性大肠炎、食道穿孔、胰腺炎、肠梗阻。

肝胆系统：胆石症、肝炎、黄疸、肝衰竭。

血液和淋巴系统：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞性贫血、白细胞减少。

代谢：低血糖、低钠血症。

神经系统：无菌型脑膜炎、共济失调、自杀、味觉丧失、嗅觉丧失、致死性颅内出血(见【药物相互作用】-华法林)。

肾脏：急性肾衰、间质性肾炎。

皮肤：多型红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合症、中毒性表皮坏死溶解症。

全身性：脓毒血症、猝死、过敏样反应、血管性水肿。

长期、安慰剂对照腺瘤息肉预防研究中的不良反应：在APC( 塞来昔布预防腺瘤试验)和PreSAP(自发息肉状腺瘤预防试验)两项临床研究中，塞来昔布用量为400mg/日至800mg/日，用药时间长达3年(见特殊研究-腺瘤息肉预防研究)。

部分不良反应的发生率高于上市前的关节炎临床研究(治疗持续12周；参见塞来昔布关节炎上市前临床对照研究的不良事件)。对比上市前的关节炎临床研究，塞来昔布治疗发生率较高的不良反应如下：

	塞来昔布	安慰剂
	(400mg～800mg/日)
	(n=2285)	(n=1303)
腹泻	10.5%	7.0%
胃食管返流	4.7%	3.1%
恶心	6.8%	5.3%
呕吐	3.2%	2.1%
呼吸困难	2.8%	1.6%
高血压	12.5%	9.8%

在长期腺瘤息肉预防研究中，塞来昔布治疗组以下不良反应的发生率在0.1%～1%之间，高于安慰剂组。同时，这些不良反应在上市前的关节炎对照研究中未被报道，或在上市前的关节炎对照研究中的发生率较低。

神经系统异常：脑梗塞。

眼异常：玻璃体漂浮物、结膜出血。

耳及内耳异常：内耳炎。

心脏异常：不稳定性心绞痛、主动脉瓣关闭不全、窦性心动过缓、心室肥大。

血管异常：深静脉血栓。

生殖系统和乳房异常：卵巢囊肿。

实验室检查异常：血钾、血钠浓度升高、血睾丸酮浓度下降。

损伤，中毒及操作并发症：上髁炎、肌腱断裂。

CLASS研究重点安全性数据：

血液系统的事件：在该项研究中(见特别研究-CLASS)，服用塞来昔布400mg每日两次(分别是骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的4倍和2倍)的患者通过复查确定有临床意义的血红蛋白降低(＞2g/dL)的发生率低于服用双氯芬酸75mg每日两次或布洛芬800mg每日三次的患者，分别为0.5%、1.3%和1.9%。无论是否同时服用阿司匹林塞来昔布不良事件的发生率均较低。(见【药理毒理】-血小板)。

退出研究/严重不良事件(SAE)：

第9个月服用塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件(AE)退出研究的Kaplan-Meier积累率分别为24%、29%和26%。三个治疗组之间严重不良事件(例如：导致住院、威胁生命或其他的有医学意义的情况)的发生率，无论是否与药物有因果关系均无差异，分别为8%、7%和8%。

镇痛和痛经研究中的不良事件：

在镇痛和痛经研究中大约有1700例患者接受塞来昔布治疗。口腔手术后疼痛研究中的所有患者接受单剂量研究药物。在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用塞来昔布的剂量最高达600mg/天。在口腔手术后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎(干槽症)。

【禁忌症】

本品禁用于对塞来昔布过敏者。

塞来昔布不可用于已知对磺胺过敏者。

塞来昔布不可用于服用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。在这些患者中已有NSAIDs诱发的严重的(极少是致命的)过敏反应报道(见【注意事项】-过敏反应和【注意事项】-注意事项-伴有哮喘)。

塞来昔布禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗(见【注意事项】-警告)。

塞来昔布禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。

塞来昔布禁用于重度心力衰竭患者。

【注意事项】

警告

心血管影响

心血管血栓性事件

长期使用塞来昔布可能增加严重血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险，其风险可能是致命的。在APC 试验中与，与安慰剂相比，塞来昔布400mg 每日两次，心源性死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险比(RR)为3.4(95%CI：1.4～8.5)，塞来昔布200mg 每日两次的相对风险比为2.8(95%CI：1.0～6.4)。塞来昔布治疗组的三年复合终点累积发生率分别为3.0%(20/671例受试者)和2.5%(17/679例受试者)，安慰剂组为0.9%(6/679例受试者)。与安慰剂治疗组相比，塞来昔布两个治疗组复合终点发生率的增加主要是因为心肌梗死发生率的增加所致。(见特别研究-腺瘤息肉研究)

所有NSAIDs包括环氧化酶-2(COX-2) 选择性和非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或有心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。为了使接受塞来昔布治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化，应根据每例患者的治疗目标，尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

尚没有一致性的证据证明，同时服用阿司匹林可以减少与NSAIDs使用相关的严重心血管血栓性事件风险的增加。同时使用阿司匹林而和塞来昔布使严重胃肠道事件的风险增加(见胃肠道影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险)。

在两项大规模的、对照的临床试验中使用另一种COX-2 选择性NSAIDs 治疗CABG 手术后前 10～14天的疼痛，发现心肌梗死和卒中的发生率增加(见【禁忌】)。

高血压

和所有NSAIDs一样，塞来昔布可导致新发高血压或使已有的高血压加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用NSAIDs时，可能会影响这些治疗的疗效。高血压病患者应慎用NSAIDs包括塞来昔布。在开始塞来昔布治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。CLASS 试验中，使用塞来昔布、布洛芬和双氯芬酸治疗的患者其高血压的发生率分别为2.4%、4.54%和2.5%(见特别研究-CLASS)。

充血性心力衰竭和水肿

一些服用NSAIDs包括塞来昔布的患者出现液体潴留和水肿(见【不良反应】)。在CLASS 研究中(见特别研究-CLASS)，服用塞来昔布400mg 每日两次【分别是骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的4倍和2倍】、布洛芬800mg 每日三次和双氯芬酸75mg 每日两次的患者第9个月外周水肿的Kaplan-Meier 累积率分别为4.5%、6.9%和4.7%。塞来昔布应慎用于有体液潴留或心衰的患者。

胃肠道(GI)影响—胃肠道溃疡出血和穿孔的风险：

NSAIDs，包括塞来昔布可引起严重的可能致命的胃肠道事件，包括胃、小肠或大肠的出血、溃疡和穿孔。在接受NSAIDs治疗的患者中，这些严重不良事件可能出现在任何时候，可以伴有或不伴有警示症状。每5例接受NSAIDs治疗发生严重胃肠道不良事件的患者中仅有1例会出现症状。在CLASS 试验中所有患者在第9个月复杂性和症状性溃疡的发生率为0.78%小剂量阿司匹林组为2.19%。在第9个月，年龄大于和等于65岁患者的发生率为1.40%，同时服用阿司匹林的发生率为3.06%(见特别研究-CLASS)。长期使用NSAIDs在治疗过程中发生严重胃肠道事件的可能性有增加的趋势。但是即使短期治疗也不是没有风险。

既往有胃肠道溃疡和出血史的患者使用NSAIDs时应特别小心。

既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者使用，NSAIDs发生胃肠道出血的风险比没有这些危险因素的患者高10倍以上。其他增加使用NSAIDs治疗的患者胃肠道出血危险的其他因素包括同时口服皮质类固醇类药物或抗凝剂，长期使用NSAIDs治疗、吸烟、饮酒、老年和一般健康情况差。大部分致命的胃肠道事件的自发报告发生在老年和衰弱的患者，因此治疗此类患者时应特别小心。

为使潜在的胃肠道危险性最小化，应根据每例患者的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量。医生和患者在塞来昔布治疗过程中应对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕，如果怀疑发生严重胃肠道不良事件，应迅速开始进一步的评价和治疗。对于高风的患者，应考虑转换为不含NSAIDs的治疗方案。

对肝脏的影响

在关于NSAIDs的临床研究中，多至15%服用NSAIDs的患者会有一项或多项肝脏实验指标的临界增高，约有1%的患者会出现显著的ALT或AST的升高(约高于正常值的上限三倍或以上)。继续治疗下，这些实验室异常值可能进展、保持稳定或恢复正常。在包括塞来昔布的NSAIDs 治疗中，有罕见的严重肝脏反应的报道(见【不良反应】上市后用药经验)，包括黄疸型和致命的暴发型肝炎，肝坏死和肝功能衰竭(有些将会致命)。在塞来昔布的对照临床研究中，肝脏实验时指标的临界增高(大于等于正常高限值的1.5倍、小于3倍)的发生率，在塞来昔布胶囊治疗组为6%，安慰剂组为5%；出现显著的ALT或AST的升高，在塞来昔布治疗组为0.2%而安慰剂组为0.3%。

若服用塞来昔布的患者有提示肝脏功能异常症状和/或体征，或有肝功能异常的实验室证据，应严密监测严重肝脏反应出现的证据。若症状和体征均提示肝脏疾病进展，或有全身标现(如：嗜酸细胞增多症，皮疹等)

肾脏影响

长期使用NSAIDs会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害。肾毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起补偿作用的患者。在这些患者中使用NSAIDs 会导致前列腺素生成的剂量依赖性减少，随之发生肾血流量减少，这将导致明显的肾脏失代偿。此类风险最高的患者是肾功能受损、心力衰竭、肝功能异常的患者，使用利尿剂和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的患者和老年患者。停用NSAIDs后，通常可恢复至治疗前的状况。临床试验显示，塞来昔布对肾脏的影响与对照的NSAIDs相似。

在现有的对照临床研究中，尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用塞来昔布的资料。故不推荐在进展期肾脏患者中应用塞来昔布，如必须使用塞来昔布，建议密切监测患者的肾功能。

过敏反应

与一般的NSAIDs相同，对于既往塞来昔布服用史不明的患者也可能发生过敏反应。上市后用药经验表明，服用塞来昔布的患者有过敏反应和血管神经性水肿罕见病例的报告。塞来昔布不应用于有阿司匹林三联症的患者。这些症侯群特征性地出现在伴或不伴鼻息肉的鼻炎的哮喘患者，或出现在服用阿司匹林或其它NSAIDs后出现严重的，潜在致命的支气管痉挛的患者(见【注意事项】-伴有哮喘)。如发生过敏反应应进行急诊治疗。

皮肤反应

塞来昔布是一种磺胺类药物，可引起可能致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson 综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症。这些严重事件可在没有征兆的情况下和既往未知对磺胺过敏的患者中出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的任何其他征象时，应停用塞来昔布。

妊娠期

在妊娠晚期(从孕期的第30周开始)应避免使用塞来昔布，因为这将可能导致胎儿动脉导管提前闭合(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

皮质类固醇激素治疗

塞来昔布不能用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏。骤然停用皮质类固醇激素会导致需皮质类固醇激素控制的疾病的恶化。长期使用皮质类固醇激素治疗的患者如决定停药，则应逐渐减量。

对血液系统的影响

使用塞来昔布治疗的患者中有时会出贫血。在临床对照研究中，贫血的发生率在塞来昔布胶囊治疗组为0.6%，在安慰剂组为0.4%。长期应用塞来昔布的患者出现任何贫血或失血的症状和体征应该检查血红蛋白和血细胞比容。按规定剂量使用塞来昔布胶囊一般不影响血小板的计数、凝血酶原时间(PT)不部分凝血活酶时间(PTT)、血小板聚集(见【药理毒理】-血小板)。

弥散性血管内凝血

鉴于有发生弥散性血管内凝血的风险，将塞来昔布用于全身型幼年类风湿关节炎患者时应谨慎。

伴有哮喘

哮喘患者可能因阿司匹林过敏而诱发哮喘。有阿司匹林诱发哮喘的患者使用阿司匹林会导致严重的可能的致命的支气管痉挛。由于这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它NSAIDs之间的交叉反应(包括支气管痉挛)已有报道，故塞来昔布不应用于此类型阿司匹林过敏患者，在伴有哮喘的患者中应用塞来昔布也要谨慎。

其他注意事项

实验室检查

因为严重的胃肠道溃疡和出血会在没有任何征兆的情况下发生，医生应监测发生胃肠道出血症状及体征。长期使用NSAIDs治疗的患者应定期进行全血细胞计数(CBC)和血生化检查。如果肝功能或肾功能异常持续存在或加重，应停用塞来昔布。

对照临床研究显示，接受塞来昔布治疗的患者中高氯血症的发生率高于使用安慰剂的患者。其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检查异常包括低磷酸盐血症和BUN的升高。这些实验室检查异常也见于这些临床研究中接受NSAIDs对照治疗的患者中。这些异常的临床意义尚未确定。

炎症

假定非感染性疼痛与感染合并存在时，塞来昔布减轻炎症和可能缓解发热的药理学特性会减弱这些阳性体征在诊断莞然上的价值。

合并使用NSAIDs

由于可能增加不良反应发生的风险，应避免与任何剂量的其他NSAIDs合并使用。

患者须知：

在开始塞来昔布治疗前和治疗过程中应定期告知患者以下信息。

1、塞来昔布于其它NSAIDs一样，可能引起严重的心血管副作用，例如心心肌梗死或卒中，这些副作用可能导致住院甚至死亡。虽然严重心血管事件的发生可能没有任何征兆，但是患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。(见【注意事项】- 警告-对心血管影响)。

2、塞来昔布与其它NSAIDs一样，可能引起胃肠道不适，罕见而更严重的副作用如溃疡和出血，可能导致住院甚至死亡。虽然严重的胃肠道溃疡和出血的发生可能没有任何征兆，但是患者应警惕溃疡和出血的症状和体征，在发现任何预示这些疾病的症状和体征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和呕血时，应寻求医疗帮助。应告知患者随诊的重要性(见【注意事项】-警告-胃肠道(GI)影响-上消化道溃疡出血和穿孔的风险)。

3、应告知患者，如果出现任何类型的皮疹，应立即停药，并尽快与医生联系。塞来昔布是一种磺胺类药物，可能引起导致住院甚至死亡的严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症(TENS)。所有的、甚至是非磺胺类非甾体抗炎药都可能发生这些反应。虽然严重的皮肤反应的发生可能没有征兆，但是患者应警惕皮疹和水疱的症状和体征，发热或过敏反应的其他体征如瘙痒，在发现任何征兆的症状或体征时，应寻求医疗帮助。既往有磺胺过敏史的患者不应服用塞来昔布。

4、患者应迅速向医生报告无法解释的体重增加或水肿的症状和体征。

5、应告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征(如：恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、黄疸、右上腹触痛和“感冒样”症状)。如发生这些症状和体征，应停止用药，并立即寻求治疗。

6、应告知患者过敏反应的症状和体征(如呼吸困难、颜面或喉部水肿)。如果发生这些症状或体征应，应停止用药，并立即寻求治疗(见【注意事项】-警告-过敏反应)。

7、因为导致动脉导管提前闭合，在妊娠晚期应避免使用塞来昔布。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

致畸作用：

妊娠期分级C 级。在口服剂量150mg/kg/天时(按AUC0～24计，暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的2倍相当)，可观察到胚胎异常的发生率增加，如：肋骨融合，胸骨节融合和胸骨节畸形。在两项关于大鼠的研究中，其中一项研究发现在口服剂量30mg/kg/天时(按AUC0～24计，暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6倍相当)，有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当考虑潜在的益处大于对胎儿的危害时才可考虑在妊娠期使用塞来昔布。

非致畸作用：

大鼠在口服塞来昔布剂量50mg/kg/天时(按AUC0～24计，暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6倍相当)，会导致着床前、着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致，对生殖功能并无永久的影响，在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无本品对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后3个月内要避免使用塞来昔布。

分娩和生产：

大鼠在口服塞来昔布剂量高达100mg/kg 时(相当于按AUC0～24人体在200mg 每日两次时暴露剂量的约7倍)，无证据表明其有延迟分娩和生产作用。塞来昔布对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。

哺乳期：

在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌，浓度和血浆浓度相似。塞来昔布能否经哺乳妇女的乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物会经哺乳妇女的乳汁分泌和塞来昔布胶囊可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应，故应根据药物对母亲重要性的考虑，决定是否停止哺乳或停止用药。

【儿童用药】

目前尚无关于18岁以下儿童应用本品的疗效和安全性的资料。

【老年患者用药】

在各临床研究接受本品治疗的全部患者中，有超过3300例是65～74岁的患者，而有约1300例是75岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效和安全性方面未见明显的差异。

在以肾小球滤过率(GFR)，BUN 和肌酐检测肾功能，以出血时间，和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中，发现在老年和年轻的志愿者中无差异。但是，服用其他NSAIDs包括选择性COX-2抑制剂，老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者。(见【注意事项】-警告-胃肠道 (GI) 影响-消化道溃疡，出血和穿孔的风险)。

【药物相互作用】

一般情况：

当塞来昔布与有抑制PC450 2C9 作用的药物同时服用时，会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示：塞来昔布不是细胞色素PC450 2C9，2C19或 3A4 的抑制剂。

临床研究发现：塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自NSAIDs的经验提示：与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学，未发现有重要临床意义的药物相互作用。

通常：

塞来昔布主要经肝脏细胞色素PC450 2C9代谢。当塞来昔布与有抑制2C9作用的药物同时服用时应加注意。

体外研究表明：尽管塞来昔布不是P450 2D6 的底物，但是其的抑制剂。所以其在体内有可能与需要经P450 2D6代谢的药物发生相互作用。

血管紧张素转化抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂：

有报道提示NSAIDs会减弱血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。

速尿：

临床研究和上市后监测显示： NSAIDs在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。

阿司匹林：

塞来昔布可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用本品相比，同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加(见【临床试验】-特别研究-CLAS，【注意事项】-警告-胃肠道(GI))影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险和警告-心血管影响)。由于缺乏对血小板的作用，塞来昔布不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。

氟康唑：

同时服用氟康唑200mg 每日一次，塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被抑制(见【药物代谢动力学】-代谢)。接受氟康唑治疗的患者应给予本品最低的推荐剂量。

锂：

在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂450mg 每日两次和塞来昔布200mg 每日两次的受试者中，锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用塞来昔布时，须密切观察。

甲氨喋呤：

在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中，塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。

华法林：

接受华法林或其它类似药物治疗的患者，特别在开始服用本品的数天内或改变其剂量时，因为患者发生出血并发症的危险性增高，要监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用2～5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中，通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道：合用塞来昔布和华法林的患者中(主要是老年人)会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。

【药物过量】

在临床研究中没有服用塞来昔布过量的报告。12例患者服用剂量高达2400mg/天，共10天，没有引起严重的毒性。急性NSAIDs过量的症状通常限于疲倦、嗜睡、恶心、呕吐和上腹痛，经支持治疗后一般会缓解。亦会有胃肠道出血。罕见的有：高血压、急性肾衰、呼吸抑制和昏迷。治疗剂量下有过敏反应的报道，故过量时也可能出现。

过量后应对症处理和支持治疗。没有特效的解毒剂。没有关于以学业透析去除塞来昔布的研究资料，但由于其血浆蛋白集合率高，过量时透析疗法可能无效。患者过量服药后4小时内如无症状后过量很大时，也可用药物催吐，和/或活性炭(成人60～100g，儿童1～2g/kg)，和/或渗透性导泻等方法救治。因为蛋白结合率高，利尿、碱化尿液、血液透析或血液超滤可能无效。

【临床实验】

骨关节炎：

塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节疼痛。在几项为期最长达12周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。塞来昔布100mg每日两次或200mg每日一次，改善了骨关节炎患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨关节炎指数(关于骨关节炎的关节疼痛，僵硬和功能的综合评价指标)。在三项为期12周，骨关节炎发作伴随疼痛的研究中，塞来昔布100mg每日两次和200mg每日两次能在给药后的24～48小时内明显减轻疼痛。本品100mg每日两次或200mg每日两次其疗效与萘普生500mg每日两次相似。200mg每日两次的剂量与100mg每日两次相比未发现更明显的优势。当本品每日总剂量为200mg时，以100mg每日两次或以200mg每日一次的方式服用的疗效等效。

类风湿关节炎：

塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。在几项为期最长达24周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对类风湿关节炎症状和体征的疗效。ACR20反应指数(关于类风湿关节炎的临床，实验室和功能的综合评价指标)，显示塞来昔布优于安慰剂。塞来昔布100mg每日两次和200mg每日两次的疗效相似，且与萘普生500mg每日两次疗效相当。

虽然塞来昔布100mg每日两次和200mg每日两次的总体疗效相似，但有些患者在200mg每日两次中获得更多的益处。400mg每日两次未见较100～200mg每日两次更多的益处。

镇痛作用，包括原发性痛经：

在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中，塞来昔布可缓解患者中度到重度的疼痛。单剂量(见【用法用量】)本品在60分钟内可缓解疼痛。

特别研究

塞来昔布长期关节炎安全性研究(CLASS)

塞来昔市长期关节炎安全性研究(CLASS)是一项在大约5800例骨关节炎和2200例类风湿关节炎患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究。患者接受本品400mg每日两次(分别为骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的4倍和2倍)、或布洛芬800mg每日三次、或双氯芬酸75mg每日两次(常用的治疗剂量)。塞来昔布(n=3987)和双氯芬酸(n=1996)平均使用9个月，布洛芬(n=1985)6个月。该研究的主要终点是复杂性溃疡(胃肠道出血、穿孔或梗阻)的发生率。允许患者同时服用小剂量(≤325mg/d)阿司匹林预防心血管疾病(阿司匹林亚组：塞来昔布，n=882；双氯芬酸，n=445；布洛芬，n=412)。塞来昔布复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义。

那些同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林(N=882)的患者复杂性溃疡的发生率比未用阿司匹林(N=3105)患者高4倍。在9个月时，服用小剂量阿司匹林和未服用小剂量阿司匹林复杂性溃疡的Kaplan Meier比率分别为1.12%和0.32%(见【注意事项】-警告-胃肠道(GI)影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。

使用塞来昔布400mg每日两次9个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表2。表2还展示了年龄小于或大于65岁患者的结果。可能是使用阿司匹林者发生胃肠道事件的风险更高而导致了本品单独使用组和本品与阿司匹林合并使用组之间发生率的差异。

表2.根据危险因素，服用本品400mg BID患者9个月时复杂性和症状性溃疡的发生率

 (Kaplan-Meier比率【%】)

所有患者 单独服用塞来昔布(n=3105)             0.78 塞来昔布和阿司匹林同时服用(n=882)     2.19 患者＜65岁 单独服用塞来昔布(n=2025)              0.47 塞来昔布和阿司匹林同时服用(n=403)     1.26 患者≥65岁 单独服用塞来昔布(n=1080)              1.40 塞来昔布和阿司匹林同时服用(n=479)     3.06

在少数有溃疡病史的患者中，单独服用本品或塞来昔布与阿司匹林同时服用的患者在48周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为2.56%(n=243)和6.85%(n=91)。这些结果在既往有溃疡病史的患者中时是预期的(见【注意事项】-警告-胃肠道(GI)影响-胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险和【不良反应】-CLASS研究中的安全性资料-血液学事件)。

心血管安全性也在CLASS试验中得到了评价。研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件(包括心肌梗塞、肺动脉栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件)的Kaplan-Meimer累积率证实，在塞来昔布、双氯芬酸和布洛治疗组之间没有差异。在9个月时所有本品、双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为1.2%、1.4%和1.1%。在9个月时3个治疗组未使用阿司匹林患者的累积率均小于1%。在9个月时3个治疗组未使用阿司匹林患者心肌梗塞累积率均小于0.2%。在CLASS试验中没有安慰剂组，限制了确定这3种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似。

腺瘤息肉预防研究

在两项塞来昔布治疗散发性腺瘤息肉的随机、双盲、安慰剂对照、为期3年的研究中评价了心血管安全性。第一项研究是APC试验，塞来昔布400mg每日两次(N=671)和200mg每日两次(N=685)与安慰剂(N=679)比较。该试验初步的安全性信息证实，与安慰剂相比，塞来昔布200mg每日两次和400mg每日两次，严重心血管事件呈剂量相关性增加(主要为心肌梗死)。大约治疗1年后本品治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异。除早期死亡的患者外，APC试验的随访时间为2.8～3.1年。与安慰剂相比，心源性死亡、心肌梗塞或中风复合终点的相对风险(RR)在塞来昔布高剂量组为3.4(95%CI：1.4～8.5)，低剂量组为2.5(95%CI：1.0～6.4)。复合终点的绝对风险在本品高剂量组为3.0%，低剂量组为2.2%，安慰剂组为0.9%。

第二项长期研究PreSAP研究，比较塞来昔布400mg每日一次和安慰剂。该研究初步的安全性信息证实，心血管死亡、心肌梗塞或中风复合终点的心血管风险没有增加。导致APC和PreSAP试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚。

最长达3年的其他COX-2选择和非选择性NSAIDs的临床试验显示，严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。结果认为所有的NSAIDs均与这种风险有潜在的关系。

内窥镜研究

塞来昔布短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立。

在一项430例RA患者的随机、双盲研究中，6个月时进行内窥镜检查。服用本品200mg每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为4%，服用双氯芬酸缓释剂75mg每日两次的患者发生率为15%。但是，在CLASS试验中，与双氯芬酸相比，塞来昔布的临床相关胃肠道终点没有统计学差异(见特别研究-CLASS)。

在两项12周、安慰剂对照试验中对2157例骨关节炎和类风湿关节炎患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究，这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡。胃十二指肠溃疡发生率与本品(50mg至400mg每日两次)之间没有剂量相关性。在这两项研究中萘普生500mg每日两次的发生率分别为16.2%和17.6%，安慰剂分别为2.0%和2.3%，本品所有剂量的发生率为2.7%～5.9%。至今尚未进行大规模的临床研究以比较本品和萘普生临床相关胃肠道终点。

在内窥镜研究中，大约11%患者服用阿司匹林(≤325mg/d)。在塞来昔布组中，使用阿司匹林者内窥镜下溃疡发生第高于未使用者。但是，这些使用阿司匹林者溃疡发生率的增加少于同时服用或不服用阿司匹林的阳性对照。

在对照和开放性试验中均观察到使用塞来昔布的患者发生严重的有临床意义的上胃肠道出血(见特别研究-CLASS和【注意事项】-警告-胃肠道(GI)影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。

【贮藏】

密闭，25℃以下保存。

 

Coques (celecoxibe)








Eurofarma Laboratórios S.A.
cápsula gel dura


Bula Paciente










Coques


celecoxibe


MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA


FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES


APRESENTAÇÕES


Embalagens com 4, 10, 15, 20, 30 e 60 cápsulas contendo 200 mg de celecoxibe.




USO ORAL/ USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de 200 mg contém:
celecoxibe............................................................................. 200 mg
excipientes* q.s.p.............................................................. 1 cápsula


* lactose monoidratada, croscarmelose sódica, povidona, laurilsufato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de titânio, corante amarelo crepúsculo e gelatina.


INFORMAÇÕES AO PACIENTE


1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?


Coques (celecoxibe) é indicado para o tratamento sintomático da osteoartrite (lesão crônica das articulações ou “juntas”) e artrite reumatoide (inflamação crônica das “juntas” causada por reações autoimunes (quando o sistema de defesa do corpo agride por engano a si próprio); alívio dos sintomas da espondilite anquilosante (doença inflamatória crônica que atinge as articulações da coluna, quadris e ombros); alívio da dor aguda, no pós-operatório de cirurgia ortopédica ou odontológica e em doenças musculoesqueléticas (como entorse do tornozelo e dor no joelho e na coxa); alívio da dismenorreia primária (cólica menstrual) e alívio da lombalgia (dor nas costas).


2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?


Este medicamento é um agente analgésico (promove redução da dor) e anti-inflamatório (combate a inflamação que é a reação do sistema de defesa do nosso corpo a uma agressão, que se manifesta como dor, calor, vermelhidão no local) não esteroidal (não derivado de hormônios) da classe dos inibidores específicos da enzima cicloxigenase 2 (COX-2, enzima responsável por desencadear a inflamação). Além da inibição da COX-2, os anti-inflamatórios não esteroidais tradicionais inibem também a COX-1, o que pode aumentar os riscos de eventos adversos gastrintestinais (lesões, úlceras e sangramentos). A dor aguda é reduzida cerca de 28 minutos após tomada da dose de Coques (celecoxibe), já a redução dos sintomas da osteoartrite e da artrite reumatoide é percebida em 1- 2 semanas de uso da medicação.


3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? (Leia também as questões 4 e 8).


Este medicamento não deve ser usado por pacientes que: (1) tenham tido crise de asma (doença pulmonar com crises de chiado), urticária (alergia de pele) ou reações alérgicas após uso de ácido acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios; pois há risco de alergia com o uso de celecoxibe; (2) com doença hepática (do fígado) grave e/ou com insuficiência renal grave (redução importante do funcionamento dos rins); (3) tenham dor relacionada à cirurgia de revascularização do miocárdio (cirurgia da ponte de veia safena ou de artéria mamária para desobstrução da coronária).


4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?


(Leia também as questões 3 e 8).


O uso de AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais), incluindo Coques (celecoxibe), pode retardar ou inibir a ovulação, o que pode estar associado com a infertilidade reversível em algumas mulheres.


Se usado durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez, os AINEs podem causar disfunção renal fetal que pode resultar na




redução do volume de líquido amniótico ou oligoidrâmnio em casos graves. Tais efeitos podem ocorrer logo após o início do tratamento e são geralmente reversíveis. As mulheres grávidas utilizando Coques (celecoxibe) devem ser cuidadosamente monitoradas quanto ao volume de líquido amniótico.


Este medicamento não deve ser usado por grávidas sem orientação e seguimento médico; especialmente durante o primeiro e segundo trimestres (até por volta do 6º mês). O uso de Coques (celecoxibe) durante a gravidez requer que se pesem os potenciais benefícios para a mãe e riscos para a criança, o que só pode ser feito pelo médico ou dentista. Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez ou se estiver amamentando.


Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.


Embora reduza o risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais associadas ao uso de anti-inflamatórios, esse risco não está eliminado pelo uso de Coques (celecoxibe), sendo maior em maiores de 65 anos, consumo de bebidas alcoólicas ou com história anterior de perfuração, úlcera ou sangramento gastrintestinal. Este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com: (1) hipertensão (pressão alta), pois pode piorá-la; (2) com maior risco de lesões nos rins devido ao uso de anti-inflamatórios: portadores de insuficiência renal (redução grave da função dos rins), alterações da função do fígado em idosos; (3) portadores das alterações das enzimas metabolizadoras CYP2C9. Comunique ao seu médico se você tiver qualquer uma dessas condições.


Este medicamento deve ser descontinuado ao aparecimento de rash cutâneo (vermelhidão), lesões nas mucosas (olhos, nariz, boca) ou outros sinais de alergias.


Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova.


O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa. O celecoxibe pode interagir com: (1) anticoagulantes (medicamentos que reduzem a coagulação sanguínea como a varfarina) aumentando o risco de sangramento; (2) anti-hipertensivos (medicações para a pressão alta) das classes dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e/ou antagonistas da angiotensina II diuréticos e betabloqueadores podem ter seu efeito reduzido; em pacientes idosos, com desidratação (incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com função renal comprometida, a coadministração de anti-inflamatórios, incluindo os inibidores específicos da COX-2, com inibidores da ECA, pode resultar no comprometimento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda (redução aguda grave da função dos rins); (3) fluconazol (medicamento contra infecção por fungos) pode aumentar os níveis sanguíneos de celecoxibe; (4) lítio (medicamento usado para doenças mentais) pode ter seu nível sanguíneo aumentado; (5) ciclosporinas medicamentos anti-inflamatórios podem aumentar o risco de toxicidade no rim associada à ciclosporina; (6) a administração concomitante de dextrometorfano (medicamento para tosse) ou metoprolol (medicamento para pressão alta) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia resultou em aumento de 2,6 vezes e 1,5 vezes das concentrações no sangue de dextrometorfano e metoprolol, respectivamente; (7) lisinopril (medicamento para pressão alta) administrado concomitante com celecoxibe pode não controlar a pressão alta.


Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?


Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.


Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.


Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.


Coques (celecoxibe) apresenta-se como uma cápsula gelatinosa dura alongada, de corpo branco e tampa alaranjada, contendo pó de cor branco.


Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.


Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.


6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?


Este medicamento deve ser engolido com ou sem alimentos. Para o tratamento de dor aguda (pós-operatório e doenças musculoesqueléticas) e dismenorreia primária: 400 mg na primeira dose, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral (engolido) após 12 horas, seguido de 200 mg a cada 12 horas nos dias seguintes durante o tempo indicado pelo seu médico. Uso para o




tratamento de dor crônica: todo anti-inflamatório deve ser usado na sua menor dose diária eficaz durante o menor período possível. O tempo adequado deverá ser decisão do seu médico.


As doses sugeridas de Coques (celecoxibe) para essas doenças são as seguintes: (1) Osteoartrite e Espondilite anquilosante: 200 mg


em dose única; (2) Artrite reumatoide: 200 mg duas vezes ao dia; (3) Lombalgia: 200 mg ou 400 mg em dose única ou dividida em duas vezes de 200 mg.


Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.


Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.


7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?


Caso você se esqueça de tomar Coques (celecoxibe) no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento duas vezes para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer o resultado do tratamento.


Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.


8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?


(Leia também questões 3 e 4).


Reações Adversas relatadas em Estudos Clínicos para Dor e Inflamação


Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento): inflamação dos brônquios e seios da face, infecção do trato respiratório superior (região do nariz até os brônquios), infecção urinária, insônia, tontura, hipertensão e piora da hipertensão (pressão alta), tosse, vômito, dor abdominal, dispepsia (sensação de queimação no estômago), flatulência (aumento da quantidade de gases), prurido (coceira), rash (vermelhidão da pele), edema (inchaço) periférico (dos membros).


Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): faringite (inflamação da faringe); rinite (inflamação da mucosa nasal), anemia (redução do número das células vermelhas), hipersensibilidade (reação alérgica), ansiedade, hipertonia (aumento da rigidez muscular), sonolência, visão borrada, zumbido; palpitação, úlceras (feridas) no estômago; doenças dentárias; aumento da quantidade de enzimas (substâncias) hepáticas (produzidas pelo fígado), urticária (alergia na pele), equimose (manchas roxas na pele), edema facial (inchaço localizado no rosto), doença semelhante à gripe, lesão.


Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): trombocitopenia (diminuição das células


de coagulação do sangue: plaquetas), confusão mental, insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue), arritmia, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), úlcera (feridas) no duodeno e/ou no esôfago.


Reações muito raras (ocorre entre 0,001% e 0,01% dos pacientes que utilizam esse medicamento): perfuração do intestino, pancreatite (inflamação no pâncreas), dermatite bolhosa (inflamação da pele com presença de bolhas).


Reações Adversas relatadas em Estudos Clínicos para Prevenção de Pólipos


Reações muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam esse medicamento): aumento da pressão arterial, diarreia.


Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento): otite (infecção no ouvido), infecções por fungos, infarto do miocárdio (entupimento dos vasos que nutrem o músculo do coração levando a morte de algumas partes do órgão), dor no peito, dispneia (falta de ar), vômito, disfagia (dificuldade para engolir), síndrome do intestino irritável (doença em que há aumento do número de evacuações ao longo do dia e em situações de estresse), refluxo gastroesofágico (volta dos alimentos do estômago para o esôfago), náusea, divertículo (uma bolsa que se forma na parede do intestino), aumento da quantidade de enzimas (substâncias) hepáticas (produzidas pelo fígado), espasmos musculares (contração involuntária dos músculos), nefrolitíase (pedra nos rins), sangramento vaginal, prostatite (inflamação da próstata), hiperplasia (aumento do tamanho) da próstata, aumento dos níveis de creatinina (substância que está presente no sangue) e/ou do antígeno prostático específico (substância presente no sangue que indica problemas na próstata), aumento de peso.


Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): infecção pela bactéria Helicobacter, pelo vírus Herpes zoster, infecções na pele (erisipela), em feridas e gengiva, labirintite (tontura), infecção por bactéria, lipoma (depósito de gordura abaixo da pele), distúrbio do sono, infarto cerebral (acidente vascular cerebral), hemorragia conjuntival (rompimento de um vaso sanguíneo da conjuntiva do olho deixando a parte branca do olho vermelha), depósitos no humor vítreo,




hipoacusia (diminuição da audição); angina instável (dor no peito); insuficiência da valva aórtica (fechamento incompleto de uma das válvulas cardíacas); aterosclerose da artéria coronária (entupimento nas artérias que nutrem o coração por depósitos de gordura e colesterol); bradicardia sinusal (diminuição do ritmo do coração), hipertrofia ventricular (espessamento das paredes do coração); trombose venosa profunda (entupimento das veias maiores); hematoma (acúmulo de sangue sob a pele); disfonia (rouquidão), sangramento da hemorroida; evacuações frequentes; ulceração da boca; estomatite (inflamação da mucosa da boca); dermatite alérgica (reação alérgica); cisto sinovial (nódulo da articulação ou tendão), noctúria (eliminação de volume normal de urina durante a noite), cisto ovariano (formações saculares preenchidas por líquido dentro de um ovário), sintomas da menopausa; sensibilidade nas mamas; dismenorreia (cólica menstrual), edema (inchaço); aumento da quantidade de potássio e sódio no sangue, redução da testosterona (hormônio) no sangue; redução do hematócrito (exame que mostra a percentagem ocupada pelos glóbulos vermelhos ou hemácias no volume total de sangue), aumento nos níveis de hemoglobina (substância que fica dentro do glóbulo vermelho), fraturas (por ex., pé, membro inferior), epicondilite (inflamação e infecção na região do cotovelo), ruptura do tendão (lesão das fibras do tendão).


Os eventos citados a seguir foram relatados no período pós-comercialização:


Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): conjuntivite (inflamação da conjuntiva (membrana que reveste os olhos)), angina.


Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): alucinação, embolia pulmonar (entupimento dos vasos provocado por todo ou parte de um coágulo formado dentro de veias); pneumonite; hemorragia (sangramento) no estômago, hepatite, reações de fotossensibilidade (lesões na pele causadas pela exposição ao sol em quem usa determinado medicamento), insuficiência do rim, hiponatremia (redução da quantidade de sódio no sangue), alterações relacionadas à menstruação.


Reações muito raras (ocorre entre 0,001% e 0,01% dos pacientes que utilizam esse medicamento): reação anafilática (alergia generalizada), hemorragia no cérebro, meningite asséptica (inflamação das membranas que recobrem o cérebro e a medula espinal sem infecção), perda da capacidade de sentir sabor (ageusia) e/ou cheiros (anosmia), vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo), insuficiência (redução importante da função) e/ou inflamação e/ou necrose (morte das células) do fígado, colestase (fígado funciona com deficiência), hepatite colestática (fígado inflamado que funciona mal), icterícia (coloração amarelada na pele), síndrome de Stevens-Johnson (manchas vermelhas, bolhas, ulcerações que acometem todo o corpo e as mucosas da boca, faringe, olhos e região anogenital), eritema multiforme (lesões vermelhas de diferentes aspectos na pele), necrólise epidérmica tóxica (morte de grandes extensões de pele), erupções medicamentosas (vermelhidão da pele) com eosinofilia (aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos (DRESS ou síndrome de hipersensibilidade), pustulose exantemática generalizada aguda (febre repentina que aparece em conjunto com lesões avermelhadas com pequenas bolhas de pus na pele), dermatite esfoliativa (lesões descamativas na pele), nefrite tubulointersticial (tipo de inflamação nos rins), síndrome nefrótica (rins não filtram a urina adequadamente podendo causar perda importante de nutrientes), glomerulonefrite por lesão mínima (problema nos rins que podem causar inchaço perto dos olhos, pressão alta, perda de proteína e sangue na urina).
Desconhecido: infertilidade feminina (redução da fertilidade feminina).


Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.


9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE


MEDICAMENTO?


Dose única de até 1200 mg e múltiplas doses de até 1200 mg duas vezes ao dia foram administradas em indivíduos saudáveis sem efeito adverso clinicamente significante. Nos casos suspeitos de overdose (altas doses), suporte médico apropriado deve ser providenciado.


Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.


M.S.: 1.0043.1223


Farm. Resp.: Dra. Maria Benedita Pereira - CRF-SP n.º: 30.378












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Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 21/07/2017.