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【药品名称】 通用名称：棕榈酸帕利哌酮注射液




英文名称：Paliperidone Palmitate Injection
 
  
【成分】 主要成分为棕榈酸帕利哌酮，辅料：聚山梨醇20、聚乙二醇4000、一水柠檬酸、磷酸氢二钠（无水）、一水磷酸二氢钠、氢氧化钠和注射用水。
化学名称：（±）-3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯。
分子式：C39H57FN4O4
分子量：664.8。
【性状】 为白色至灰白色的混悬液。
【适应症】 用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。
【用法用量】 推荐剂量：对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，建议在开始善思达治疗前，先通过口服帕利哌酮缓释片或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。
建议患者在起始治疗首日注射善思达150mg，一周后再次注射100mg，前2剂起始治疗药物的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75mg，根据患者的耐受情况和/或疗效，可在25-150mg的范围内增加或降低每月的注射剂量。第2剂药物之后，每月1次注射的部位可以为三角肌或臀肌。
每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时，需考虑到善思达的长效释放特点[见药理毒理]，剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。
给药方式：善思达仅供肌肉注射使用。注射时，应缓慢地注入肌肉深部。注意不要将药物注射入血管中。每次注射都必须由专业的卫生技术人员操作。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。不要将药物注射到血管内或皮下。
 
【药理作用】 棕榈酸帕利哌酮在体内水解为帕利哌酮，是利培酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2 (D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺受体无亲和力。在体外，( )-和 (-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。
【毒理作用】 遗传毒性：棕榈酸帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性，帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：在一项生育力试验中，经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时，雌性大鼠妊娠率未见影响。但是，在该剂量下，着床前与着床后丢失率增加，活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63mg/kg时这些指标未受影响，按mg/m2推算，该剂量相当于人最大体推荐剂量12mg/天（INVEGA）的一半。
雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。利培酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在Beagle犬长期毒性试验中，所有测试剂量（0.31-5.0mg/kg）下均可见血清睾酮减少、精子活力及浓度下降。停药两个月后，血清睾酮和精子相关指标部分恢复，但仍处于降低水平。
妊娠大鼠和家兔于主要器官形成期经口给药帕利哌酮，最高测试剂量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/m2推算，相当于人最大体推荐剂量的8倍）下未见胎仔畸形发生率增加。
利培酮在大鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。大鼠利培酮生殖毒性试验中，在给药剂量按mg/m2推算低于人最大体推荐剂量时，可见幼仔死亡率增加(参见利培酮说明书)。
致癌性：在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮肌肉注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为16、47、94mg/kg/月时可见乳腺腺癌发生率增加，按mg/m2推算，上述剂量分别相当于人体最大推荐剂量234mg（善思达）时的0.6、2、4倍。雄性大鼠在剂量为47、94mg/kg/月时可见乳腺腺瘤、纤维瘤和乳腺癌发生率增加。未进行棕榈酸帕利哌酮的小鼠致癌性试验。
在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮致癌性研究，该药物在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。掺食法给予利培酮，日剂量为0.63、2.5、10mg/kg，小鼠连续18个月，大鼠连续25个月。结果显示，动物脑垂体腺瘤、内分泌胰腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按mg/m2推算，对这些肿瘤的无影响剂量，小于或等于利培酮的人最大推荐剂量(参见利培酮说明书)。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加，认为是多巴胺D2受体长期拮抗和催乳素水平升高所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。
 
【药代动力学】 吸收与分布：由于水溶性极低，善思达在肌肉注射后直至被分解为帕利哌酮和吸收进入全身循环之前的这段时间内会缓慢地溶解。单次肌肉注射给药后，血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高，血药浓度达峰时间（Tmax）的中位数为13天，制剂中的药物最早从给药后第1天即开始释放，持续释放的时间最长可达126天。
在三角肌部位单次注射善思达（25-150mg）的Cmax比在臀肌部位注射的Cmax平均高28％。在起始治疗阶段的第1天和第8天分别在三角肌部位注射150 mg和100mg剂量的善思达，有助于使体内的药物浓度迅速达到治疗所需浓度。善思达的释放特点和给药方案使得患者体内的药物浓度持续保持在治疗浓度范围之内，在25-100mg剂量范围内，善思达的给药剂量与帕利哌酮的总暴露量之间成正比，给药剂量超过50mg后，Cmax值增加的幅度低于剂量增加的幅度，在三角肌部位注射给予100mg剂量的善思达后，稳态时的峰谷浓度比为1.8，在臀肌部位注射给药时，稳态时的峰谷浓度比为2.2。在25-150mg剂量范围内给予善思达后，帕利哌酮的表观半衰期的中位数介于25-49天之间。
给予善思达后，帕利哌酮的（ ）和（-）旋光异构体之间可发生相互转化，（ ）异构体与（-）异构体的AUC之比介于1.6-1.8之间。
群体药代动力学分析结果显示，帕利哌酮的表观分布容积为391L。帕利哌酮外消旋体的血浆蛋白结合率为74％。
代谢与清除：单次经口给予1mg速释的14C-帕利哌酮制剂1周后，从尿液中排出的原形药物占原给药剂量的59％，提示帕利哌酮在肝脏中未被广泛代谢。在尿液中回收到的放射活性约占总给药剂量的80％，在粪便中回收到的放射活性约占总给药剂量的11％。体内试验中共发现了4条代谢途径，即脱烷基、羟化、脱氢及苯并异噁唑环开环，但通过任何一种途径代谢的量均未超过总给药剂量的10％。尽管体外试验的结果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代谢反应中有一定的作用，但体内试验中并无证据表明这两种同功酶在帕利哌酮的代谢过程中发挥重要作用。群体药代动力学分析结果显示，CYP2D6底物快代谢型和慢代谢型受试者口服帕利哌酮后，帕利哌酮的表观清除率无显著差异。在人肝微粒体中进行的体外研究结果显示，帕利哌酮未明显地抑制由细胞色素P450同功酶（包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5）催化的药物代谢。
体外试验结果显示，帕利哌酮是P-糖蛋白的一种底物，在高浓度下对P-糖蛋白有微弱的抑制作用。尚未在体内试验中获得类似的数据，此试验结果的临床意义尚不明确。
单次给予善思达25-150mg后，其表观半衰期中位值为25到49天。
善思达与帕利哌酮口服缓释制剂对比：相对于帕利哌酮每日给药，善思达可以每月给药。在不服用口服补充药物的情况下，初始给药方案（第1和8天三角肌给予150和100mg）可以使帕利哌酮浓度迅速达到稳态。
总的来说，起始治疗阶段给予善思达后总的血浆药物浓度在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的药物暴露的范围之内。按照起始阶段的用药方案给予善思达可以使患者体内的药物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的暴露量范围之内，即使是在给药前一天（第8天和第36天）的浓度也能保持在此范围之内。与服用帕利哌酮缓释片后情况相比，给予受试者善思达后，帕利哌酮的药代动力学在受试者间的变异性较低。由于这两种产品的血药浓度时间曲线有所不同，所以在对其药代动力学特征进行直接比较时应慎重。
 
【不良反应】 　
姿势性低血压、锥体外症状、QT间期延长、体重增加、心跳过快、口干等。
【禁忌症】 禁止用于那些服用利培酮和帕利哌酮过敏患者，包括过敏性反应和血管神经性水肿。善思达会转化为帕利哌酮，它是利培酮的代谢产物，所以善思达禁止用于那些已知对帕利哌酮或利培酮过敏的患者，也禁用于对善思达任何辅料过敏的患者。
【注意事项】 1.会升高失智症性精神病老年患者的死亡率。
2.发生于失智症性精神病老年患者的脑血管不良事件，包括中风。
【儿童用药】 尚未在18岁以下的患者中对善思达的安全性和有效性进行研究。
【老年患者用药】 善思达的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上受试者来确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床研究也没有确定老年患者和年轻患者在药物反应上存在差异。
【善思达孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠 ：没有在妊娠妇女中对善思达进行充分、严格的对照试验。
在器官形成期间给怀孕大鼠肌内注射高达250mg/kg剂量（该剂量是善思达人体推荐最大剂量150mg（以mg/m2为基础）的10倍）的善思达不会对其后代产生与治疗有关的影响。
在怀孕大鼠和兔进行的研究中，在器官形成期间通过口服给予帕利哌酮，达到最高试验剂量时，胎儿发育异常的机率没有增加（大鼠：10mg/kg/天，兔：5mg/kg/天，该剂量为口服帕利哌酮人体推荐最大剂量[12mg/天，mg/m2为基础]的8倍）。
在用利培酮进行的大鼠生殖毒性研究中，在大鼠和人体内利培酮可以广泛转换为帕利哌酮，在低于利培酮人体推荐最大剂量（以mg/m2为基础）的口服剂量水平上发现幼畜死亡数增加（参见利培酮说明书)。
在妊娠的最后三个月内使用第一代抗精神病药物与婴儿出现锥体外系症状有关。这些症状通常可以自行痊愈。在接近妊娠结束的时间使用帕利哌酮是否会导致出现类似的婴儿征兆和症状尚不清楚。
无致畸作用：婴儿在妊娠最后3个月暴露于抗精神病药物，分娩后有出现锥体外系症状和/或戒断症状的风险。已有新生儿激越、张力亢进、张力减退、颤抖、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍的报告。这些并发症的严重程度不一，一些症状有自限性，而另外一些则需要进入重症监护病房和长期住院治疗。
善思达只适用于那些对胎儿的利益大于风险的妊娠患者。
阵痛和分娩：善思达对人分娩的影响尚不清楚。
哺乳期妇女用药：在帕利哌酮动物研究和利培酮人体研究中发现帕利哌酮可分泌到母乳中。因此，哺乳期妇女接受善思达期间，建议不要哺乳。
 
【药物过量】 人体经验：在善思达的上市前研究中没有报告任何药物过量病例。由于善思达由医疗保健专业人员给药，因此患者药物过量的可能性较低。
虽然帕利哌酮药物过量的经验有限，但在口服帕利哌酮片的上市前试验中报告的几个药物过量病例中，最高摄入量估计为405mg。观察到的征兆和症状包括锥体外系症状和步态不稳。其他潜在的征兆和症状包括帕利哌酮的已知药理学作用所导致的征兆和症状，即嗜睡和镇静、心动过速和低血压，以及QT间期延长。1例患者在口服帕利哌酮过量后报告了尖端扭转型室性心动过速。
帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物。报告的利培酮药物过量经验可在利培酮说明书的药物过量部分中找到。
药物过量的处置：对帕利哌酮药物过量没有特定的解毒剂，因此，可采取适当的支持措施并进行严密的医疗监测和监视，直到患者恢复为止。在评估治疗需要和恢复情况时应考虑到善思达的长效特征和帕利哌酮的明显较长的半衰期。还要考虑多种药物的相互作用。
如果是急性药物过量，则建立和维持气道通畅并确保充足的血氧含量和通风。药物过量后出现的头和颈部肌张力、癫痫发作或意识混浊不清可能使呕吐的胃内容物被误吸入呼吸系统。
对于可能出现的心律失常，应立即开始心血管监视，包括连续心电图监视。如果进行抗心律失常治疗，当在有帕利哌酮急性药物过量的患者中使用普鲁卡因胺和奎尼丁时，理论上这两种药会有累积的QT间期延长作用。
同样地，托西酸溴苄胺的α-阻滞作用也会与帕利哌酮的此类作用累加，从而导致有临床意义的低血压。
低血压和循环衰竭应采用适当措施治疗，比如，静脉注射液和/或拟交感神经药（不能使用肾上腺素和多巴胺，因为在帕利哌酮诱导的α-阻滞情况下，β刺激会使低血压加重）。如果是严重的锥体外系症状，应采用抗胆碱药物治疗。
 
【规格】 0.25ml：25mg/支；0.5ml：50mg/支；0.75ml：75mg/支；1.0ml：100mg/支；1.5ml：150mg/支
【贮藏】 30°C下常温保存。请勿冷冻保存。
【有效期】 24个月。
【生产企业】 企业名称：Janssen Pharmaceutica N.V.
中文名称：美国杨森

 

Xeplion

Active Substance: paliperidone palmitate 
Common Name: paliperidone 
ATC Code: N05AX13
Marketing Authorisation Holder: Janssen-Cilag International N.V.
Active Substance: paliperidone palmitate 
Status: Authorised
Authorisation Date: 2011-03-04
Therapeutic Area: Schizophrenia
Pharmacotherapeutic Group: Psycholeptics

Therapeutic Indication

Xeplion is indicated for maintenance treatment of schizophrenia in adult patients stabilised with paliperidone or risperidone.

In selected adult patients with schizophrenia and previous responsiveness to oral paliperidone or risperidone, Xeplion may be used without prior stabilisation with oral treatment if psychotic symptoms are mild to moderate and a long-acting injectable treatment is needed.

What is Xeplion?

Xeplion is a medicine that contains the active substance paliperidone. It is available as a prolonged-release suspension for injection in prefilled syringes (25, 50, 75, 100 and 150 mg). Prolonged-release means that the active substance is released slowly over a few weeks after being injected.

What is Xeplion used for?

Xeplion is used for the maintenance treatment of schizophrenia in adults whose disease has already been stabilised on treatment with paliperidone or risperidone.

Some patients whose symptoms have not yet been stabilised may still be given Xeplion if they have responded well to oral paliperidone or risperidone in the past, their symptoms are mild to moderate and a long-acting injectable treatment is needed.

Schizophrenia is a mental illness that has a number of symptoms, including disorganised thinking and speech, hallucinations (hearing or seeing things that are not there), suspiciousness and delusions (false beliefs).

The medicine can only be obtained with a prescription.

How is Xeplion used?

Xeplion treatment starts with two injections, one week apart, to bring the blood levels of paliperidone up, followed by monthly maintenance injections. The two initial injections are 150 mg on the first day (day 1) followed by 100 mg on day 8. The monthly maintenance dose is 75 mg. The dose may be adjusted depending on the medicine’s benefit to the patient and how the patient tolerates the treatment. The injections on days 1 and 8 are into the upper part of the shoulder (deltoid muscle), while the maintenance doses can be given in the buttocks or the deltoid muscle. For more information on the use of Xeplion including how to adjust the doses, see the summary of product characteristics (also part of the EPAR).

How does Xeplion work?

The active substance in Xeplion, paliperidone, is an antipsychotic medicine. It is known as an ‘atypical’ antipsychotic because it is different from the older antipsychotic medicines that have been available since the 1950s. Paliperidone is an active breakdown product (metabolite) of risperidone, another antipsychotic medicine that has been used in the treatment of schizophrenia since the 1990s. In the brain, it attaches to several different receptors on the surface of nerve cells. This disrupts signals transmitted between brain cells by ‘neurotransmitters’, chemicals that allow nerve cells to communicate with each other. Paliperidone acts mainly by blocking receptors for the neurotransmitters dopamine and 5‑hydroxytryptamine (also called serotonin), which are involved in schizophrenia. By blocking these receptors, paliperidone helps to normalise the activity of the brain and reduce symptoms of the disease.

Paliperidone has been authorised in the European Union (EU) as Invega since 2007 as an oral treatment for schizophrenia. In Xeplion, paliperidone has been attached to a fatty acid that allows it to be released slowly after being injected. This allows for the injection to have a long duration of action.

How has Xeplion been studied?

Because paliperidone has already been authorised in the EU as Invega, the company used some of the data from Invega to support the use of Xeplion.

Six short-term studies were carried out with Xeplion. Four of the studies, involving 1,774 adults with schizophrenia, compared Xeplion with placebo (a dummy treatment). Two studies, involving 1,178 patients, compared Xeplion with risperidone long-acting injection (taken with oral risperidone supplements). The main measure of effectiveness in the studies was the change in the patients’ symptoms after nine or 13 weeks assessed using a standard scale for schizophrenia.

Two long-term studies lasting about a year were carried out with Xeplion. One of the studies, involving 410 adults, compared Xeplion with placebo. This study looked at how well Xeplion prevented the relapse of severe symptoms. The second study, involving 749 adults, compared Xeplion with risperidone long-acting injection (taken with oral risperidone supplements) and looked at the change in the patients’ symptoms.

What benefit has Xeplion shown during the studies?

Xeplion was more effective than placebo in reducing schizophrenia symptoms in the short term. In four short-term studies the reductions in symptom scores were greater for patients receiving Xeplion than for those receiving placebo. Xeplion was also shown to be effective in preventing relapses in the long term, with fewer patients in the Xeplion group having a relapse compared with the placebo group.

Xeplion was shown to be as effective as risperidone long-acting injection in reducing schizophrenia in one of the short-term studies. In two other studies (one long- and one short-term), Xeplion was not proven to be as effective as risperidone.

What is the risk associated with Xeplion?

The most frequently reported side effects are insomnia (difficulty sleeping), headache, anxiety, upper-respiratory-tract infection (colds), reactions at the site of injection, Parkinsonism (neurological symptoms including tremor and impaired muscular control), increased weight, akathisia (restlessness), agitation, somnolence (sleepiness), nausea, constipation, dizziness, muscle and bone pain, tachycardia (rapid heartbeat), tremor (shaking), abdominal pain (stomach ache), vomiting diarrhoea, fatigue (tiredness) and dystonia (involuntary muscle contractions). Of these, akathisia and somnolence appear to be related to the dose.

For the full list of all side effects reported with Xeplion, see the package leaflet. 

Xeplion must not be given to people who are hypersensitive (allergic) to paliperidone or any of the other ingredients, or to risperidone.

Why has Xeplion been approved?

The CHMP noted that the studies comparing Xeplion with placebo and risperidone showed that the medicine is beneficial to patients with schizophrenia. Because the medicine is a prolonged-release suspension, it also has the advantage of being given at monthly intervals. The Committee decided that Xeplion’s benefits are greater than its risks and recommended that it be given marketing authorisation.

Other information about Xeplion

The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Xeplion on 4 March 2011.

For more information about treatment with Xeplion, read the package leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.

Source: European Medicines Agency