新药名称：Intepirdine
针对疾病：阿兹海默病
研发公司：Axovant Sciences
新药简介：
Intepirdine是口服给药的5-HT6受体小分子拮抗剂。阻断5-HT6受体能够促进脑中乙酰胆碱的释放。Intepirdine通过促进乙酰胆碱在脑内的释放直接增加其浓度。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐通过防止乙酰胆碱分解来增加乙酰胆碱水平。当两种药物联合使用时，它们通过互补机制进一步增加乙酰胆碱的浓度，而不会增加通常与胆碱酯酶抑制剂相关的副作用，例如恶心和呕吐。
这项3期临床研究MINDSET是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，旨在评估intepirdine治疗中度阿兹海默病患者的安全性、耐受性和有效性。 intepirdine正在研究作为多奈哌齐超过24周的附加疗法。该试验是在稳定的多奈哌齐治疗背景下（多奈哌齐用药超过24周后），比较一次口服剂量的intepirdine相对安慰剂组的疗效，在1,315例轻度至中度阿兹海默病患者中进行。主要功效评估使用阿兹海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）和日常生活量表（ADCS-ADL）。根据Clinicaltrials.gov的数据，这项研究将在2017年10月完成数据收集并给出初步结果。
2016年，58岁的David Hung博士终于做出了他的决定。这名Medivation的创始人、总裁兼首席执行官，同意将这家由他一手打造的公司出售给辉瑞（Pfizer），辉瑞为此次收购付出了高达140亿美元。新闻一经传出，Hung博士立刻成为了业内关注的焦点。
这并不是他第一次身处聚光灯下。如果翻开Hung博士的履历，你会发现这位明星CEO对于媒体的关注早就习以为常。2014年，他曾获得全美“EY年度企业家”（EY Entrepreneur Of The Year）的殊荣，这是企业家能获得的最高荣誉之一，也是业界对他20多年来卓越工作的认可。今年4月，在业内另一名风云人物Vivek Ramaswamy先生的邀请下，Hung博士又出任Axovant Sciences的首席执行官，推动一款阿兹海默病新药的研发。
对于Hung博士的这一选择，业内有过许多疑问：Medivation以抗癌新药的研发为主，并曾为患者们带来了重磅新药Xtandi（enzalutamide）。是什么促使了Hung博士转行到了中枢神经系统疾病领域？这家公司为何能够吸引Hung博士加盟？今年的美国生物技术大会暨展览会（2017 BIO International Convention）期间，Hung博士首次在公开场合分享了他出任Axovant首席执行官背后的原因，以及Axovant充满潜力的临床研发管线。在这家初创新锐，Hung博士的目标是为阿兹海默病患者们带来15年来的第一款新药。
新药的力量
Hung博士深知新药对于患者的意义。“在我攻读医学博士学位的第三年，一名病人的死深深影响了我，”Hung博士回忆说：“这名病人只有28岁，却因为乳腺癌，早早离开了人世。这让我感到非常沮丧。我至今还记得她病重时的样子。”
如果依照事先设定好的职业道路，Hung博士在毕业后会成为一名肿瘤医生，为患者设计治疗方案。但在几十年前，化疗还是治疗癌症的主流手段，而它的疗效有限，副作用明显。“如果我成为一名肿瘤医生，我就只能继续为患者提供这种疗法”，Hung博士说。他清楚的知道，这对患者的帮助并不大。因此，他决定前往业界进行新的冒险，寻求创新抗癌疗法。
在几家公司做短暂停留后， Hung博士在2003年创立了Medivation。十年磨剑，2012年，Medivation研发的一款抗前列腺癌新药Xtandi得到了美国FDA的批准，圆了Hung博士的“新药梦”。临床试验表明，这款新药能将患者的中位数生存期从13.6个月提高到18.4个月，有着将近5个月的增幅。美国FDA更是只花了3个月，就批准这款新药上市，比预计的审评时间足足缩短了一半，这相当罕见。
“在转行的生涯中，我有幸结识了许多能不断自我激励的聪明人，”Hung博士这样评论他在Medivation取得的成绩：“他们给了我很大的帮助。”
这款新药改变了许多患者的人生。“2010年，我们遇到了一名前列腺癌患者。他已经接受了化疗，但状况依旧很糟糕。如果没有新的疗法，他可能熬不过那个月，”Hung博士回忆说：“我们的新药让他一直活到了现在，这足足是7年的时间！而且，他的PSA（前列腺特异性抗原）检验结果是0。7年来，他的孩子们都已为人父母，让他享受到了天伦之乐。这是化疗无法做到的。这就是新药的力量。”
从癌症到阿兹海默病
加盟Axovant之后，Hung博士的选择引起了许多人的好奇。在抗癌新药领域有着丰富经验的他，为何会前往一个陌生的领域？关于这个问题，Hung博士认为，这两者之间的距离，或许并不像普通人想象中的那么遥远。“我是一名肿瘤医生，但我也是一名科学家。我认为癌症和阿兹海默病有很多共通的地方，”Hung博士说：“拿肿瘤来说，我们研究有多少新的癌细胞在2个月里诞生。而阿兹海默病的研究里，我们会去分析2个月里有多少神经元死亡。这是有共性在里头的。”
▲阿兹海默病患者的人生，会被一点一点抹去
此外，Hung博士的决定同样也受到了患者的影响。“我治疗过许多癌症病人，其中很多不幸死于病魔之手，这当然是场灾难。但这些病人死去的时候，他们至少还知道他们是谁，他们的家人在哪里，他们这一生做了什么，谁又爱着他们。阿兹海默病不一样。在这些患者死前，他们的认知能力会出现严重的损害，生存过的痕迹会被一点一点抹去。这是一种与癌症不同，但同样具有悲剧性质的疾病。”这些患者的不幸经历，激励了Hung博士与他的团队去为患者的生活带来真正改变，就如同Xtandi曾为前列腺癌患者带来的改变那样。
当然，这不是一个轻松的任务。在过去15年里，还没有一款能够缓解阿兹海默病症状的新药上市。Hung博士能成功吗？
至少他很有信心。信心背后，是Axovant团队扎实的新药研发策略。作为最为复杂的疾病之一，阿兹海默病与遗传、肥胖、甚至是心血管疾病都有关联。这层不可思议的复杂性，使得人们未能完全摸清它背后的根源。许多靶向β淀粉样蛋白的新药，也纷纷在临床试验中折戟。“你需要确认疾病的根源，才能开发出好的靶向疗法。所以，我们的项目针对的是已知可以起到效果的通路。”
Hung博士提到的已知通路和乙酰胆碱有关。乙酰胆碱是一类重要的神经递质，较高的水平有望改善患者的认知能力。值得一提的是，目前美国FDA批准的四款治疗阿兹海默病的药物，从机理上看都是提高乙酰胆碱的水平，与Axovant的在研新药intepirdine如出一辙。
▲Axovant在研新药intepirdine的作用机理（图片来源：Axovant官网）
“FDA已经批准的药证明，如果我们抑制乙酰胆碱的降解，让它的水平上升，这个策略是可行的，能够恢复患者的认知能力。这背后有着30多年的试验数据支持。我们针对这个已经得到验证的通路，然后采用不同的方式去影响它。这样更有希望获得成功。” Hung博士说道。由Axovant研发的intepirdine有着创新机制。它靶向的是一类5-羟色胺受体——5HT6受体。这一受体会影响乙酰胆碱这一重要神经递质的释放。如果能靶向5HT6受体，并抑制它的功能，就会让乙酰胆碱的水平上升，从而达到与其他治疗阿兹海默病的药物殊途同归的效果。一周前，这款新药也获得了美国FDA颁发的快速通道资格。
在2期临床试验中，intepirdine取得了非常良好的治疗效果。出于intepirdine出色的半衰期与安全性数据，研究人员得以在一项名为MINDSET的3期临床试验里保留了和2期临床试验相同的用药方式与剂量。此外，考虑到生物钟对人类认知能力的潜在影响，这项试验还固定了患者的评估时间，尽可能减少其他干扰因素。这项有1315名患者参与的大型试验将于今年9月公开数据。一旦成功，就将是阿兹海默病治疗领域的一个突破。
▲Axovant有望改变阿兹海默病治疗领域的格局
“人生苦短，你要做重要的事”
Hung博士期望intepirdine能获得成功，并由此带来中枢神经系统疾病治疗的新天地。首先，由于创新的机理，intepirdine有望和其他药物形成组合疗法，更好地治疗患者。此外，立足于现有的基础上，Axovant有望找到能预防、治疗，甚至是能逆转阿兹海默病症状的新药。这个充满雄心的想法，是Axovant的未来方向。Hung博士也相信，阿兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、以及其他中枢神经系统疾病，或许有着类似的发病机理。“大自然就是这样，往往有许多机制是共通的，”Hung博士说：“中枢神经系统疾病之间有着关联。谁找到了治疗一种疾病的关键，也许就找到了治疗其他疾病的线索。这非常令人兴奋。”
即便前方充满了希望，许多人仍然认为阿兹海默病的新药研发是一个充满着极大风险的领域。过去几十年里，治疗晚期癌症的新药超过了150款，而治疗阿兹海默病的新药只有区区4款，这也体现了新药开发的难度所在。
Hung博士看到了风险，也看到了风险背后患者群体巨大的未满足需求。“病人们需要更多、更好的新药，所以我们一定要坚持创新。在医药领域，我们首先需要确保的是患者的利益，要考虑什么样的药物能给患者带来最好的改变，而不是人云则云，做一些重复的事。只有新药研发人员主动承担失败的风险，才有机会降低患者们的风险。”
