Vaniprevir-日本批准的抗丙肝药物

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2015-09-08来源：药渡网

       Vaniprevir/Vanihep®是2014年9月26日由日本厚生劳动省（MHLW）批准上市的抗丙肝药物。该药由默沙东（MSD）开发、生产和销售。

       Vanihep®被批准用于治疗基因型1慢性丙肝感染和病毒血症。 Vanihep®是口服胶囊，每粒含150 mg Vaniprevir，与干扰素和利巴韦林联用，推荐给药剂量为每天300 mg Vaniprevir，分1次或2次服用。

       Vaniprevir是HCV病毒NS3/4A抑制剂，可逆性结合NS3/4A的大肽环，抑制NS3/4A对HCV前体蛋白的分解，从而抑制病毒复制周期。

Vaniprevir（MK-7009）是一种大环类丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶抑制剂。德国汉诺威医学院的一项Ⅱ期临床试验旨在检测Vaniprevir联合聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林治疗慢性丙型肝炎（CHC）的病毒学应答率。该双盲、安慰剂对照、有剂量梯度的研究纳入未曾接受治疗的基因1型HCV感染者94例，随机给予聚乙二醇干扰素α-2a（180 μg/week）/利巴韦林（1000 mg/d~1200 mg/d）联合安慰剂治疗或Vaniprevir（300 mg，bid；600 mg，bid；600 mg，qd；800 mg，qd），持续28天，继而给予聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林治疗44周。主要终点为快速病毒学应答（RVR）终止，即在第4周时血浆中检测不到HCV RNA。

结果显示，Vaniprevir的4种剂量都与病毒载量的快速2期下降有关。与安慰剂组相比，Vaniprevir组HCV RNA的水平约降低了3 log(10)IU/ml，而且每个剂量组中出现快速病毒学应答的比例也明显增加。同时，Vaniprevir组在数据上有更高的早期与持续病毒学应答率，但是不具有统计学差异。在少数患者中存在可预测的药物抵抗，表现在R155及D168变异。研究未发现IL28B基因型与治疗结果之间有相关性。不良反应发生率在试验组与安慰剂组大致类似，但呕吐似乎更多见于大剂量试验组中。因此，Vaniprevir是一种有效的HCV蛋白酶抑制剂，其药物抵抗性可被预测，使用安全，适合每天1次或者每天2次用药。（Hepatology）(编译：刘芳芳)

专家点评   

—— 苏海滨   解放军302医院 

直接抗病毒药物取得的成果具有突破性

CHC的标准抗病毒治疗包括干扰素联合利巴韦林，其疗效取决于病毒基因型、治疗前病毒载量以及是否可获得早期病毒学应答等因素。但对于基因1型的患者，SVR获得率低于50%，疗效仍不理想。因此，直接抗病毒药物（DAAs）的出现对慢性丙型肝炎的治疗将起到突破性的作用。DAAs主要包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂以及NS5A抑制剂。目前已有大量临床研究证实DAAs可改善基因1型HCV慢性感染者的SVR获得率以及可缩短治疗时间。

蛋白酶抑制剂的相关实验结果尚佳

Vaniprevir（MK-7009）是一种大环类蛋白酶抑制剂，Ⅱ期临床试验初步证实了Vaniprevir的有效性和安全性，且服用方便。此外，在对于其他蛋白酶抑制剂的研究中，ADDVANCE实验发现三联治疗（替拉瑞韦+聚乙二醇干扰素+利巴韦林）SVR的获得率明显高于标准治疗（聚乙二醇干扰素+利巴韦林），且采用应答指导治疗方案，可缩短抗病毒治疗时间至24周。REALIZE实验发现采用蛋白酶抑制剂联合标准抗病毒治疗方案，对于标准抗病毒治疗后出现反跳、部分应答以及无应答的慢性HCV感染患者均获得了较高的SVR（86%；57%；31%）。

蛋白酶抑制剂诱导的HCV变异可降低药物有效性

同时需要注意的是，在蛋白酶抑制剂的选择压力下，HCV可被诱导变异，从而降低药物的有效性。HCV基因1a型的主要变异位点为R155K/T，且往往伴随有V36M和T45A/S，而基因1b型的主要变异位点为D168A/V，A156S，T54A/S和I170A，且蛋白酶抑制剂之间往往存在交叉耐药，但α酮酰类蛋白酶抑制剂（替拉瑞韦、Boceprevir等）诱导的变异与Vaniprevir、Danoprevir以及TM-435蛋白酶抑制剂所诱导的变异并不完全重叠。因此目前对于蛋白酶抑制剂的使用仍建立在标准抗病毒治疗的基础之上以减少病毒耐药产生。但随着越来越多的DAAs的出现，DAAs的联合使用可能会提高药物的耐药屏障，目前有关DAAs联合治疗的报道初步显示，DAAs联合治疗可减少耐药的产生以及可避免使用干扰素以减少不良反应的发生。

直接抗病毒药物的问题剖析及应用前景

目前包括蛋白酶抑制剂在内的DAAs仍处于药物发展的初期阶段，虽然目前研究结果令人鼓舞，但许多问题仍亟待解决，如：提高药物的耐受性，减少耐药的发生、建立标准的耐药监测机制、制定最佳的药物剂量、干扰素和利巴韦林的使用以及建立各种有效的DAAs联合使用方案等。此外由于目前对于DAAs的研究仍集中在HCV基因1b型慢性感染患者，因此仍需进一步评估DAAs在其他HCV基因型感染患者以及在失代偿期肝硬化、肝移植患者和重叠乙型肝炎病毒（HBV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等难治性慢性HCV感染患者中的有效性和安全性。

专家简介  

苏海滨  解放军302医院肝脏移植研究中心内科副主任，教授，主要研究肝移植前后患者的诊断与治疗以及病毒性肝炎的抗病毒治疗。

C型肝炎ウイルスの複製に必須であるプロテアーゼを阻害し、C型肝炎ウイルスの増殖を抑える作用（抗ウイルス作用）を示します。ペグインターフェロン アルファ-2b（遺伝子組換え）、およびリバビリンと一緒に使用します。
通常、C型慢性肝炎の治療に用いられます。

以前に薬を使用して、かゆみ、発疹などのアレルギー症状が出たことがある。肝機能障害がある。

妊娠または授乳中

他に薬などを使っている（お互いに作用を強めたり、弱めたりする可能性もありますので、他に使用中の一般用医薬品や食品も含めて注意してください）。

通常、成人は1回2カプセル（主成分として300mg）を1日2回12週間もしくは24週間服用します。必ず指示された服用方法に従ってください。

この薬はペグインターフェロン アルファ-2b（遺伝子組換え）、およびリバビリンと一緒に使用されます。これらの薬についても説明を受けてください。

飲み忘れた場合は、医師または薬剤師に相談してください。絶対に2回分を一度に飲んではいけません。

誤って多く飲んだ場合は医師または薬剤師に相談してください。

医師の指示なしに、自分の判断で飲むのを止めないでください。

主な副作用として、発熱、頭痛、吐き気、だるい、脱毛、かゆみ、発疹などが報告されています。このような症状に気づいたら、担当の医師または薬剤師に相談してください。

まれに下記のような症状があらわれ、[　]内に示した副作用の初期症状である可能性があります。
このような場合には、使用をやめて、すぐに医師の診療を受けてください。

・発熱、のどの痛み、手足のあざ、鼻血 [血液障害]

・階段や坂を上る時の動悸、息ぎれ、めまい [貧血、ヘモグロビン減少]

・不眠、不安感、焦燥感、意欲が低下した状態 [うつ病]

以上の副作用はすべてを記載したものではありません。上記以外でも気になる症状が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。

乳幼児、小児の手の届かないところで、直射日光、高温、湿気を避けて保管してください。

薬が残った場合、保管しないで廃棄してください。廃棄については受け取った薬局や医療機関に相談してください。

冷蔵保存しないこと。（カプセルがもろくなる可能性があります）