Zephnate 乳膏 2% / Zephnate 外用溶液 2%

创建或修订日期

** 2015 年 8 月修订（第 7 版）

* 2012 年 4 月修订

日本标准品分类号

872659

日本标准品分类号等

复审结果公布日期（最新）

2008 年 12 月

药效分类名称

抗真菌药

审批等

品牌

Zephnate 霜 2%

品牌名称代码

2659712N1020

批准/许可证编号

批准文号

21200AMZ00025000

商标名称

ZEFNART 霜 2%

NHI药价标准上市日期

2000 年 4 月

销售开始日期

2000 年 8 月

保存方式、有效期等。

保存方法：

密闭容器，常温保存

截止日期：

直接容器，显示在外盒上（3 年）

作品

有效成分

利拉萘酯

内容

1g 含 20mg

添加剂

硬脂醇

鲸蜡醇

中链脂肪酸甘油三酯

聚山梨醇酯 60

山梨糖醇单硬脂酸酯

甘油单硬脂酸酯

丙二醇单硬脂酸酯

聚氧乙烯鲸蜡醚磷酸钠

二丁基羟基甲苯

1,3-丁二醇

对羟基苯甲酸甲酯

特性

** 白色均匀奶油，无异味。

识别码

ZY103

品牌

Zephnate 外用溶液 2%

品牌名称代码

2659712Q1026

批准/许可证编号

批准文号

21900AMZ00006000

商标名称

泽夫纳特溶液 2%

NHI药价标准上市日期

2007 年 7 月

销售开始日期

2007 年 7 月

保存方式、有效期等。

保存方法：

密闭容器，常温保存

使液体远离火源。

截止日期：

直接容器，显示在外盒上（3 年）

作品

有效成分

利拉萘酯

内容

1 毫升 20 毫克

添加剂

柠檬酸水合物

二丁基羟基甲苯

甘油脂肪酸酯

棕榈酸异丙酯

癸二酸二乙酯

甲乙酮

乙醇

特性

它是一种无色透明液体，具有特殊气味。

识别码

ZY104

通用名称

利拉萘酯

禁忌症

（不要给下一个病人服用）

1.以下患者请勿使用

对本药成分有过敏史的患者

2.以下患者请勿使用

对其他局部抗真菌药有过敏史的患者

3.以下患者请勿使用

临床表现难以与皮肤念珠菌病或多汗症、掌跖脓疱病、脓疱病、其他皮炎等鉴别的患者。

功效

适应症或作用/剂量和给药

癣：

脚气、体癣、体癣

每天一次涂抹于患处。

使用注意事项

副作用

<奶油>

在临床研究和上市后药物使用结果调查中评估安全性的 6,004 名患者中，药物不良反应的数量为 129 次（2.15%），即 146 次。主要为接触性皮炎79例（1.32%）、瘙痒13例（0.22%）、发红12例（0.20%）、红斑7例（0.12%）、皮炎、刺激6例。如 (0.10%)。

用药结果调查中，109例患者（15岁以下）发生药物不良反应3例（2.75%），接触性皮炎、皮炎、给药部位小水疱各1例（0.92）。 %) 满足。 （复试结束时）

<液体>

在临床研究中评估安全性的 146 名患者中，药物不良反应的数量为 3 例（2.05%）和 5 例。分解为红斑和水泡疹2例（1.37%），接触性皮炎1例（0.68%）。 （批准时）

1. 皮肤

(0.1-5%)

接触性皮炎、瘙痒、发红、红斑、水泡疹

2. 皮肤

（小于 0.1%）

刺激、疼痛、皮炎、自敏性皮炎、潮红

如果出现上述任何副作用，请停止使用并采取适当措施。

适用于孕妇、孕妇、哺乳期妇女等。

对于怀孕或可能怀孕的女性，只有在治疗益处大于风险时才使用[怀孕期间使用的安全性尚未确定]。

用于儿童等。

尚未确定低出生体重婴儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童的安全性 [使用经验较少]。

申请注意事项

使用部分：

(1)

不要用于眼科角膜或结膜。

(2)

如果不慎接触眼睛，请立即用大量清水冲洗，然后就医。

(3)

不要在明显腐蚀的表面上使用。

（四）

液体可能会引起刺激，因此在裂缝和侵蚀处使用它们时要小心。

药代动力学

人体药代动力学 1)

Zephnate cream 2% 5g 涂于健康成人背部皮肤一次或连续 7 天，气相色谱法检测随时间变化的药物原形（检出限：1 ng/mL），血浆或尿液中均未检出长达 336 小时。

7天的申请也是如此。

临床结果

包括比较研究和一般研究在内的临床研究概要如下，共对 1,357 名患者进行。 2) -8)

有效率%（有效案例数/评估案例数）

病名膏

显微镜检细菌检查霜

培养细菌试验 外液

通过显微镜检查进行细菌检查

脚气 75.4 (520/690) -74.8 (101/135)

体癣 87.8 (230/262) - -

股癣 93.8 (181/193) 98.7 (76/77) -

总计 81.3 (931 / 1,145) 98.7 (76/77) 74.8 (101/135)

 

药理学

1. 抗真菌作用

(1)

利拉那酯对皮肤癣菌（毛癣菌、小孢子菌、表皮癣菌）以及黑色真菌、二形真菌和其他丝状真菌具有很强的抗真菌活性9）、10）。

(2)

利拉那酯对主要皮肤癣菌的新鲜临床分离株的MIC值如下表所示，显示出优异的抗真菌活性9)、10)。

 

（见表 1）

(3)

利拉那酯在豚鼠实验性癣模型中迅速改善了须癣毛癣菌 9)、11) 的病变。

（四）

在由须癣毛癣菌引起的豚鼠实验性癣模型中，在感染前 3 天应用利拉萘酯时未观察到发病 12)。

（五）

对于须癣毛癣菌，liranaftate 在 1 ng/mL 时抑制菌丝生长，并在 1 μg/mL 时显示细胞壁脱离和细胞膜破坏 13)。

(6)

利拉那酯未对须癣毛癣菌产生抗性 14)。

2. 作用机制 15)

Liranaftate 抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，通过抑制细胞膜成分麦角甾醇的生物合成发挥抗真菌作用。

表1 主要皮肤癣菌临床分离株的MIC值

细菌种类（菌株数）MIC (MIC90) * (μg/mL)

红色毛癣菌 (57) 0.009-0.078 (0.078)

须癣毛癣菌 (23) 0.004 至 0.078 (0.039)

毛癣菌 (2) 0.019, 0.039

犬小孢子 (18) 0.009 至 0.078 (0.019)

絮状表皮癣菌 (14) 0.009 至 0.156 (0.039)

 

* () 是抑制所用菌株 90% 或更多生长的浓度。

 

 

有效成分的理化知识

结构式：

 

分子式：

C18H20N2O2S (328.43)

通用名称：

利拉萘酯 (JAN) 利拉萘酯 (JAN, INN)

化学名称：

O-(5, 6, 7, 8-四氢-2-萘基)-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酸酯

特性：

利拉萘酯为白色至黄白色结晶，无臭。它易溶于丙酮，微溶于乙醚，微溶于甲醇、乙醇（99.5）或己烷，几乎不溶于水。

熔点：

98.5～100.5℃

分配系数：

5.19 或更高（辛醇/水）

处理注意事项

1.

放在儿童接触不到的地方。

2.

请注意，液体剂可能会软化合成树脂或溶解油漆。

3.

将液体存放在远离火源的地方。

包装

奶油：10g x 10、10g x 50

外部液体：10 mL x 10

主要文件和文件请求目的地

Zephnate 乳膏 2% / Zephnate 外用溶液 2%

创建或修订日期

** 2015 年 8 月修订（第 7 版）

* 2012 年 4 月修订

日本标准品分类号

872659

日本标准品分类号等

复审结果公布日期（最新）

2008 年 12 月

药效分类名称

抗真菌药

审批等

品牌

Zephnate 霜 2%

品牌名称代码

2659712N1020

批准/许可证编号

批准文号

21200AMZ00025000

商标名称

ZEFNART 霜 2%

NHI药价标准上市日期

2000 年 4 月

销售开始日期

2000 年 8 月

保存方式、有效期等。

保存方法：

密闭容器，常温保存

截止日期：

直接容器，显示在外盒上（3 年）

作品

有效成分

利拉萘酯

内容

1g 含 20mg

添加剂

硬脂醇

鲸蜡醇

中链脂肪酸甘油三酯

聚山梨醇酯 60

山梨糖醇单硬脂酸酯

甘油单硬脂酸酯

丙二醇单硬脂酸酯

聚氧乙烯鲸蜡醚磷酸钠

二丁基羟基甲苯

1,3-丁二醇

对羟基苯甲酸甲酯

特性

** 白色均匀奶油，无异味。

识别码

ZY103

品牌

Zephnate 外用溶液 2%

品牌名称代码

2659712Q1026

批准/许可证编号

批准文号

21900AMZ00006000

商标名称

泽夫纳特溶液 2%

NHI药价标准上市日期

2007 年 7 月

销售开始日期

2007 年 7 月

保存方式、有效期等。

保存方法：

密闭容器，常温保存

使液体远离火源。

截止日期：

直接容器，显示在外盒上（3 年）

作品

有效成分

利拉萘酯

内容

1 毫升 20 毫克

添加剂

柠檬酸水合物

二丁基羟基甲苯

甘油脂肪酸酯

棕榈酸异丙酯

癸二酸二乙酯

甲乙酮

乙醇

特性

它是一种无色透明液体，具有特殊气味。

识别码

ZY104

通用名称

利拉萘酯

禁忌症

（不要给下一个病人服用）

1.以下患者请勿使用

对本药成分有过敏史的患者

2.以下患者请勿使用

对其他局部抗真菌药有过敏史的患者

3.以下患者请勿使用

临床表现难以与皮肤念珠菌病或多汗症、掌跖脓疱病、脓疱病、其他皮炎等鉴别的患者。

功效

适应症或作用/剂量和给药

癣：

脚气、体癣、体癣

每天一次涂抹于患处。

使用注意事项

副作用

<奶油>

在临床研究和上市后药物使用结果调查中评估安全性的 6,004 名患者中，药物不良反应的数量为 129 次（2.15%），即 146 次。主要为接触性皮炎79例（1.32%）、瘙痒13例（0.22%）、发红12例（0.20%）、红斑7例（0.12%）、皮炎、刺激6例。如 (0.10%)。

用药结果调查中，109例患者（15岁以下）发生药物不良反应3例（2.75%），接触性皮炎、皮炎、给药部位小水疱各1例（0.92）。 %) 满足。 （复试结束时）

<液体>

在临床研究中评估安全性的 146 名患者中，药物不良反应的数量为 3 例（2.05%）和 5 例。分解为红斑和水泡疹2例（1.37%），接触性皮炎1例（0.68%）。 （批准时）

1. 皮肤

(0.1-5%)

接触性皮炎、瘙痒、发红、红斑、水泡疹

2. 皮肤

（小于 0.1%）

刺激、疼痛、皮炎、自敏性皮炎、潮红

如果出现上述任何副作用，请停止使用并采取适当措施。

适用于孕妇、孕妇、哺乳期妇女等。

对于怀孕或可能怀孕的女性，只有在治疗益处大于风险时才使用[怀孕期间使用的安全性尚未确定]。

用于儿童等。

尚未确定低出生体重婴儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童的安全性 [使用经验较少]。

申请注意事项

使用部分：

(1)

不要用于眼科角膜或结膜。

(2)

如果不慎接触眼睛，请立即用大量清水冲洗，然后就医。

(3)

不要在明显腐蚀的表面上使用。

（四）

液体可能会引起刺激，因此在裂缝和侵蚀处使用它们时要小心。

药代动力学

人体药代动力学 1)

Zephnate cream 2% 5g 涂于健康成人背部皮肤一次或连续 7 天，气相色谱法检测随时间变化的药物原形（检出限：1 ng/mL），血浆或尿液中均未检出长达 336 小时。

7天的申请也是如此。

临床结果

包括比较研究和一般研究在内的临床研究概要如下，共对 1,357 名患者进行。 2) -8)

有效率%（有效案例数/评估案例数）

病名膏

显微镜检细菌检查霜

培养细菌试验 外液

通过显微镜检查进行细菌检查

脚气 75.4 (520/690) -74.8 (101/135)

体癣 87.8 (230/262) - -

股癣 93.8 (181/193) 98.7 (76/77) -

总计 81.3 (931 / 1,145) 98.7 (76/77) 74.8 (101/135)

 

药理学

1. 抗真菌作用

(1)

利拉那酯对皮肤癣菌（毛癣菌、小孢子菌、表皮癣菌）以及黑色真菌、二形真菌和其他丝状真菌具有很强的抗真菌活性9）、10）。

(2)

利拉那酯对主要皮肤癣菌的新鲜临床分离株的MIC值如下表所示，显示出优异的抗真菌活性9)、10)。

 

（见表 1）

(3)

利拉那酯在豚鼠实验性癣模型中迅速改善了须癣毛癣菌 9)、11) 的病变。

（四）

在由须癣毛癣菌引起的豚鼠实验性癣模型中，在感染前 3 天应用利拉萘酯时未观察到发病 12)。

（五）

对于须癣毛癣菌，liranaftate 在 1 ng/mL 时抑制菌丝生长，并在 1 μg/mL 时显示细胞壁脱离和细胞膜破坏 13)。

(6)

利拉那酯未对须癣毛癣菌产生抗性 14)。

2. 作用机制 15)

Liranaftate 抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，通过抑制细胞膜成分麦角甾醇的生物合成发挥抗真菌作用。

表1 主要皮肤癣菌临床分离株的MIC值

细菌种类（菌株数）MIC (MIC90) * (μg/mL)

红色毛癣菌 (57) 0.009-0.078 (0.078)

须癣毛癣菌 (23) 0.004 至 0.078 (0.039)

毛癣菌 (2) 0.019, 0.039

犬小孢子 (18) 0.009 至 0.078 (0.019)

絮状表皮癣菌 (14) 0.009 至 0.156 (0.039)

 

* () 是抑制所用菌株 90% 或更多生长的浓度。

 

 

有效成分的理化知识

结构式：

 

分子式：

C18H20N2O2S (328.43)

通用名称：

利拉萘酯 (JAN) 利拉萘酯 (JAN, INN)

化学名称：

O-(5, 6, 7, 8-四氢-2-萘基)-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酸酯

特性：

利拉萘酯为白色至黄白色结晶，无臭。它易溶于丙酮，微溶于乙醚，微溶于甲醇、乙醇（99.5）或己烷，几乎不溶于水。

熔点：

98.5～100.5℃

分配系数：

5.19 或更高（辛醇/水）

处理注意事项

1.

放在儿童接触不到的地方。

2.

请注意，液体剂可能会软化合成树脂或溶解油漆。

3.

将液体存放在远离火源的地方。

包装

奶油：10g x 10、10g x 50

外部液体：10 mL x 10

主要文件和文件请求目的地

ゼフナートクリーム ２％／ゼフナート外用液 ２％

作成又は改訂年月

**2015年8月改訂 (第7版)

*2012年4月改訂

日本標準商品分類番号

872659

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月（最新）

2008年12月

薬効分類名

抗真菌薬

承認等

販売名

ゼフナートクリーム ２％

販売名コード

2659712N1020

承認・許可番号

承認番号

21200AMZ00025000

商標名

ZEFNART CREAM 2％

薬価基準収載年月

2000年4月

販売開始年月

2000年8月

貯法・使用期限等

貯法：

気密容器、室温保存

使用期限：

直接の容器、外箱に表示 (3年)

組成

有効成分

リラナフタート

含量

1g中 20mg

添加物

ステアリルアルコール
セタノール
中鎖脂肪酸トリグリセリド
ポリソルベート60
モノステアリン酸ソルビタン
モノステアリン酸グリセリン
モノステアリン酸プロピレングリコール
ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム
ジブチルヒドロキシトルエン
1,3-ブチレングリコール
パラオキシ安息香酸メチル

性状

**白色の均一なクリームで、においはない。

識別コード

ZY103

販売名

ゼフナート外用液 ２％

販売名コード

2659712Q1026

承認・許可番号

承認番号

21900AMZ00006000

商標名

ZEFNART SOLUTION 2％

薬価基準収載年月

2007年7月

販売開始年月

2007年7月

貯法・使用期限等

貯法：

気密容器、室温保存
液剤は火気を避けて保管のこと。

使用期限：

直接の容器、外箱に表示 (3年)

組成

有効成分

リラナフタート

含量

1mL中 20mg

添加物

クエン酸水和物
ジブチルヒドロキシトルエン
グリセリン脂肪酸エステル
パルミチン酸イソプロピル
セバシン酸ジエチル
メチルエチルケトン
エタノール

性状

無色澄明の液で、特異なにおいがある。

識別コード

ZY104

一般的名称

リラナフタート

禁忌 （次の患者には投与しないこと） 1. 次の患者には使用しないこと 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者 2. 次の患者には使用しないこと 他の外用抗真菌剤に対して過敏症の既往歴のある患者 3. 次の患者には使用しないこと 臨床所見上皮膚カンジダ症あるいは汗疱、掌蹠膿疱症、膿皮症、他の皮膚炎等との鑑別が困難な患者

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

白癬：

足白癬、体部白癬、股部白癬

1日1回患部に塗布する。

使用上の注意

副作用

〈クリーム剤〉

臨床試験および市販後の使用成績調査における安全性評価対象例6,004例中の副作用発現例数は129例 (2.15％)、146件であった。その主なものは接触性皮膚炎79件 (1.32％)、そう痒症13件 (0.22％)、発赤12件 (0.20％)、紅斑７件 (0.12％)、皮膚炎、刺激感が各6件 (0.10％) 等の皮膚炎症状であった。
使用成績調査における小児 (15歳未満) への投与109例中の副作用発現例数は3例 (2.75％) 3件で、接触性皮膚炎、皮膚炎、投与部位小水疱が各1件 (0.92％) であった。(再審査終了時)

〈液剤〉

臨床試験における安全性評価対象例146例中の副作用発現例数は3例 (2.05％)、5件であった。内訳は紅斑、小水疱性皮疹が各2件 (1.37％)、接触性皮膚炎1件 (0.68％) であった。(承認時)

1. 皮膚　

(0.1〜5％未満) 

接触性皮膚炎、そう痒症、発赤、紅斑、小水疱性皮疹

2. 皮膚　

(0.1％未満) 

刺激感、疼痛、皮膚炎、自家感作性皮膚炎、潮紅

上記のような副作用があらわれた場合には使用を中止し、適切な処置を行うこと。

妊婦、産婦、授乳婦等への使用

妊婦又は妊娠している可能性がある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること〔妊娠中の使用に関する安全性は確立していない〕。

小児等への使用

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない〔使用経験が少ない〕。

適用上の注意

使用部位：

(1)

眼科用として角膜、結膜には使用しないこと。

(2)

誤って眼に入った場合は、直ちに大量の水で洗った後、専門医の処置をうけること。

(3)

著しいびらん面には使用しないこと。

(4)

液剤は、刺激を生じることがあるので、亀裂、びらん面には注意して使用すること。

薬物動態

ヒトにおける薬物動態1)

健康成人の背部皮膚にゼフナートクリーム2％5gを単回又は7日間塗布し、未変化体をガスクロマトグラフ法により経時的に測定(検出限界：1ng／mL)した結果、単回塗布では、塗布後336時間までの血漿中、尿中に検出されなかった。
7日間塗布においても同様であった。

臨床成績

総計1,357例について実施された比較試験及び一般試験を含む臨床試験の概要は以下のとおりであった。2)〜8)

有効率％ (有効例数／評価例数)
疾患名	クリーム 検鏡による菌検査	クリーム 培養による菌検査	外用液 検鏡による菌検査
足白癬	75.4 (520／690)	−	74.8 (101／135)
体部白癬	87.8 (230／262)	−	−
股部白癬	93.8 (181／193)	98.7 (76／77)	−
計	81.3 (931／1,145)	98.7 (76／77)	74.8 (101／135)

 

薬効薬理

1. 抗真菌作用

(1)

リラナフタートは、皮膚糸状菌(Trichophyton 属、Microsporum 属、Epidermophyton 属)に対して強い抗真菌作用を有し、黒色真菌、二形性真菌及びその他の糸状菌に対しても抗真菌作用を示した9), 10)。

(2)

リラナフタートの主な皮膚糸状菌の新鮮臨床分離株に対するMIC値は下表のとおりであり、優れた抗真菌作用を示した9), 10)。

　 (表1を参照のこと)

(3)

リラナフタートは、T.mentagrophytes によるモルモット実験的白癬モデルにおいて、病変を速やかに改善した9), 11)。

(4)

T.mentagrophytes によるモルモット実験的白癬モデルにおいて、感染3日前にリラナフタートを塗布した場合、発症を認めなかった12)。

(5)

リラナフタートは、T.mentagrophytes に対し、1ng／mLで菌糸の発育を阻害し、1μg／mLで細胞壁の剥離、細胞膜の破壊を示した13)。

(6)

リラナフタートは、T.mentagrophytes に対して、耐性を発現しなかった14)。

2. 作用機序15)

リラナフタートは真菌細胞のスクワレン・エポキシ化反応を阻害し、細胞膜構成成分であるエルゴステロールの生合成阻害により抗真菌作用を発揮する。

表1. 主な皮膚糸状菌の新鮮臨床分離株に対するMIC値
菌種 (株数)	MIC(MIC90)※(μg／mL)
Trichophyton rubrum (57)	0.009〜0.078 (0.078)
Trichophyton mentagrophytes (23)	0.004〜0.078 (0.039)
Trichophyton tonsurans (2)	0.019, 0.039
Microsporum canis (18)	0.009〜0.078 (0.019)
Epidermophyton floccosum (14)	0.009〜0.156 (0.039)

※ (　)は使用した菌株数の90％以上を発育阻止した濃度

有効成分に関する理化学的知見

構造式：

 SHAPE  \* MERGEFORMAT

分子式：

C18H20N2O2S (328.43)

一般名：

リラナフタート(JAN)　liranaftate(JAN,INN)

化学名：

O -(5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)-N - (6-methoxy-2-pyridyl)-N - methylthiocarbamate

性状：

リラナフタートは白色〜帯黄白色の結晶で、においはない。アセトンに溶けやすく、ジエチルエーテルにやや溶けやすく、メタノール、エタノール (99.5) 又はヘキサンに溶けにくく、水にほとんど溶けない。

融点：

98.5〜100.5℃

分配係数：

5.19以上 (オクタノール／水)

取扱い上の注意

1.

小児の手の届かない所に保管すること。

2.

液剤は合成樹脂を軟化したり、塗料を溶かしたりすることがあるので注意すること。

3.

液剤は火気を避けて保管すること。

包装

クリーム： 10g×10、10g×50

外用液： 10mL×10

主要文献及び文献請求先