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雷美替胺(也译为拉米替隆，ramelteon)，商品名：Rozerem，化学名(S)-N-[2-(1,6,7,8- 四氢 -2H- 茚并 -[5,4-b]呋喃 -8- 基)乙基]丙酰胺，2005年9月获 FDA 批准在美国上市，商品名为 Rozerem，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素 1 型受体和 2 型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REW)，从而减少失眠。雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。

 

 

 

药效学和作用机制

本品为褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)以及药物成瘾和依赖性。其主要代谢物M一Ⅱ的总量是母体的20一100倍，但活性较低，与MT1和MT2受体的亲和力分别约为母体的1/5和1/10。与原形药物相比，其药理活性降低约17—25倍。本品其他代谢物无活性。

药动学

本品口服后显示较强的首过效应，血清峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)个体差异较大。空腹给药吸收迅速，达峰浓度的中位值约为0．75(0．5～1．5)h，血浆蛋白结合率70%-82%，对红细胞无选择性分布。静脉给药后平均表观分布容积约为73．6L。代谢时首先被氧化成羟基或羰基的衍生物，进而转变成葡萄糖苷酸。本品在肝脏主要通过CYPlA2代谢，CYP2C亚族和CYP3A4也参与其代谢。本品呈单相快速消除，从尿液中可检出其总量的84%，从粪便中可检出4%，以原形排出体外的药量不到0．1%。服药后96h排泄基本完成。由于本品半衰期很短(平均约1—2．6h)，qd多剂量给药不会导致体内蓄积。与高脂餐同服时，AUC比空腹给药高31%，Cmax降低22%，Cmax中位值约推迟45min，故应避免与高脂餐同服。

24例63—79岁的受试者单剂量口服本品16mg，平均Cmax为11．6ng/mL，AUC为18．7ng·h/mL，半衰期约为2．6h。AUC和Cmax分别提高97%和86%，这主要与老年人肝药酶的活性减弱等有关。

本品对性别、轻中度肝肾功能不全以及慢性阻塞性肺病患者等特殊人群的主要药动学和药效学参数均无明显改变，无症状加重表现。严重肝功不全患者因代谢障碍，Cmax，AUC和半衰期明显高于对照组，应禁用。

适应证和临床评价

1．慢性失眠2项随机双盲试验考察本品对慢性失眠的作用。年龄18-64岁，患有慢性失眠的患者分为平行服用单剂量本品或安慰剂两组，持续35d，测定多导睡眠图(PSG)。结果与安慰剂组相比，本品各测定时间点的睡眠潜伏期都有所缩短。另一项3周期的交叉试验，年龄大于65岁并有慢性失眠史的患者，口服本品或安慰剂，结果与安慰剂相比，本品测定时间点的睡眠潜伏期也都有所缩短。说明对慢性失眠的疗效肯定。

2．短暂失眠症一项随机双盲平行对照试验考察了该药物对短暂失眠症的首夜效应，健康成人受试者服用本品后测定其PSG。结果表明，与安慰剂相比，本品8mg即可缩短睡眠潜伏期。表明其对短期失眠疗效确切。

安全性评价

编辑

1．药物滥用14名受试者分别单剂量口服本品、三唑仑片和安慰剂，结果既使本品剂量达到推荐剂量20倍以上时，受试者药物滥用倾向与安慰剂相比仍无差异，而阳性对照药三唑仑则表现出稳定的量效关系。

2．药物后遗效应：一项针对成年慢性失眠症患者为期35晚的双盲、安慰剂对照试验研究，在3个时间点测定了后遗效应。结果表明本品几乎没有次日后遗效应。

3．失眠症反弹/停药后反弹在为期35d，针对苯二氮卓类受体阻滞剂停药后20种常见症状的自我问卷调查(BWSQ)显示，服用本品的受试者BWSQ分值与安慰剂组类似，无反弹症状。

4．内分泌功能：99名健康受试者口服本品16mg，qd或安慰剂，持续4周，结果未观测到本品对内分泌功能有临床意义的影响。在另一项临床试验中，122例失眠症患者服用本品16mg，qd或安慰剂，结果甲状腺和肾上腺系统未见异常，但生殖系统出现异常反应，有19%出现泌乳激素水平增加，上升到4．9μg/L。一项开放研究显示，2例出现清晨皮质激素水平异常以及后来的促肾上腺皮质激素刺激试验反常。1例29岁女性患者被诊断为泌乳激素水平异常，但这些不良反应与本品的相关性尚不清楚。

不良反应

1．常见不良反应

1. 包括头晕、头痛、嗜睡、疲劳、失眠加重、抑郁、关节痛、肌肉痛、胃肠道反应、味觉改变、上呼吸道感染、过敏反应等，且发生率和程度均较低，与安慰剂组相似，无严重不良反应。

现已明确，本品对成年人生殖系统激素水平有影响，如降低睾丸素水平和提高催乳素水平，但对青少年人群生殖系统的影响尚不清楚。若出现无法解释的月经不调、乳漏，性欲下降或生殖问题，应考虑测定睾丸素水平和催乳素水平。

2．三致反应在SD大鼠中进行的致癌研究表明，本品剂量>250mg/kg/d时，雄鼠肝腺瘤和良性Leydig细胞瘤的发生率与剂量有关。剂量>60mg/kg/时，雌鼠肝腺瘤的发生随剂量增加，良性Leydig细胞瘤的发生率也随之增大，剂量在1000mg/kg/d时雄雌性鼠均会发生肝癌。啮齿类动物使用非基因毒性药物引起的Leydig细胞瘤，与睾丸素水平降低并伴黄体激素释放的补偿性增加相关，其中黄体激素刺激Leydig细胞增生。大鼠研究表明，日给药剂量250-1000mg/kg/d，持续4周，将导致血浆黄体激素水平升高。但啮齿动物发生肿瘤的用药浓度远远高于本品在人类最大推荐剂量(MRHD)时的平均血浆浓度，且大鼠Leydig细胞对黄体激素的反应比人体Leydig细胞更敏感。啮齿动物肝瘤和Leydig细胞瘤与人体肿瘤的相关性尚不清楚。

艾姆斯实验、在鼠淋巴瘤TK+/-细胞系进行的体外哺乳动物细胞基因突变实验、大鼠肝细胞体内/体外未排序DNA合成实验以及大小鼠体内微核实验均表明：本品无基因毒性。在大鼠肺细胞S9代谢活性存在情况下，本品在染色体畸变实验中呈现阳性。

在再产卵和胚胎发育早期给予SD大鼠口服本品，剂量达到600mg/kg/d对雌鼠和雄鼠的交配和排卵无影响。当雌鼠的用药剂量≥60mg·kg～·d叫时，出现不规律的发情期，生殖细胞数降低，活胚胎数量减少。当剂量达到600mg/kg/d。时，黄体数量下降。持续7周给雄鼠剂量600mg/kg/d。时，对雄鼠的精子质量无影响，对于受精卵或胚胎也无影响。鉴于以上研究，雌鼠剂量为20mg/kg/d，雄鼠剂量为600mg/kg/d时，对于生殖终点没有影响。研究显示：本品剂量高于人体最高推荐剂量的197倍(以mg/m2为单位)才会显示出一定的致畸作用。但尚未获得本品在怀孕妇女中的研究数据，故应慎用。

药物相互作用

1．肝药酶激动剂/抑制剂对本品代谢的影响强CYPlA2酶抑制剂氟伏沙明100mgbid，连续服用3d，随后单剂量服用本品16mg，可使本品的Cmax和AUC。分别增加约70倍和190倍。服用强CYP3A4酶抑制剂酮康唑200mg，bid，d4予本品16mg，结果本品的AUC。和Cmax与单用药相比，分别增加了84%和36%。强CYP2C9酶抑制剂氟康唑能使单剂量服用本品16mg的AUC。和Cmax分别增加约150%。强CYP酶诱导剂利福平600mg，qd，持续11d，随后单剂量服用本品32mg，结果本品及其代谢物M-Ⅱ的AUC。和Cmax平均降低80%。因此，本品与其代谢酶的激动剂/抑制剂联用时应谨慎，需相应调整剂量，而强CYPlA2酶抑制剂如氟伏沙明则应禁止联用。

2．本品对于其他药物代谢的影响本品与奥美拉唑、右美沙芬、咪达唑仑、茶碱、地高辛和灭鼠灵等合用时，无竞争抑制作用。

综上所述，本品在治疗失眠、入睡困难等方面疗效显著，且使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生药物依赖。其对人体的长期毒性、生殖毒性、致癌作用以及对青少年生殖系统分泌影响的研究也将不断深入。

 

Description

This medicine brings the brain and body into “a state of readily going to sleep” by regularizing the sleep-awake rhythm via its acting upon the receptor for “melatonin,” a hormone deeply involved in the sleep mechanism.Usually, used for treatment of insomnia.

Presentation

Feature

Active Ingredients

Ramelteon

Effect/Efficacy

Usage/Dosage

Cautions

Contraindication

ロゼレム錠8mg

 

作成又は改訂年月

**2018年7月改訂（第8版）

*2015年11月改訂

日本標準商品分類番号

87119

薬効分類名

メラトニン受容体アゴニスト

承認等

販売名

ロゼレム錠8mg

販売名コード

1190016F1024

承認・許可番号

承認番号

22200AMX00295

商標名

Rozerem Tablets 8mg.

薬価基準収載年月

2010年6月

販売開始年月

2010年7月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

外箱に表示の使用期限内に使用すること。
（使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用すること。）

規制区分

処方箋医薬品注1）

注1）処方箋医薬品：注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

1錠中の有効成分

ラメルテオン　8mg

添加物

乳糖水和物、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、コポリビドン、酸化チタン、黄色三二酸化鉄

性状

剤形

うすいだいだいみの黄色のフィルムコーティング錠

識別コード

157

形状（上面）

 

形状（下面）

     

形状（側面）

 

直径（mm）

7.1

厚さ（mm）

3.6

一般的名称

ラメルテオン錠

禁忌 （次の患者には投与しないこと） 1. 本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者 2. 高度な肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある。（【薬物動態】の項参照）］ 3. フルボキサミンマレイン酸塩を投与中の患者（「相互作用」の項参照）

効能又は効果

不眠症における入眠困難の改善

効能又は効果に関連する使用上の注意

ベンゾジアゼピン系薬剤等他の不眠症治療薬による前治療歴がある患者における本剤の有効性、並びに精神疾患（統合失調症、うつ病等）の既往又は合併のある患者における本剤の有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に本剤を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必要性を十分に勘案した上で慎重に行うこと。（【臨床成績】の項参照）

用法及び用量

通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.

本剤の投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性を評価し、有効性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。（「重要な基本的注意」及び【臨床成績】の項参照）

2.

本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。

3.

本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。［食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがある。（【薬物動態】の項参照）］

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

1.

軽度から中等度の肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。（【禁忌】及び【薬物動態】の項参照）］

2.

高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

3.

高度の睡眠時無呼吸症候群患者［これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。（【臨床成績】の項参照）］

4.

脳に器質的障害のある患者［これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。］

重要な基本的注意

1.

本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

2.

本剤の投与にあたっては、患者に対して生活習慣の改善を指導するとともに、投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性を評価し、有効性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。またその後も定期的に本剤の有効性及び安全性を評価した上で投与継続の要否を検討すること。（＜用法・用量に関連する使用上の注意＞及び【臨床成績】の項参照）

3.

本剤の投与により、プロラクチン上昇があらわれることがあるので、月経異常、乳汁漏出又は性欲減退等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

相互作用

相互作用の概略

（【薬物動態】の項参照）

CYP1A2が本剤の代謝に関与する主な代謝酵素であり、CYP2Cサブファミリー及びCYP3A4もわずかに関与している。

併用禁忌 （併用しないこと） 薬剤名等 フルボキサミンマレイン酸塩（ルボックス、デプロメール） 臨床症状・措置方法 本剤の最高血中濃度、AUCが顕著に上昇するとの報告があり、併用により本剤の作用が強くあらわれるおそれがある。 機序・危険因子 本剤の主な肝薬物代謝酵素であるCYP1A2を強く阻害する。また、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4に対する阻害作用の影響も考えられる。

併用注意

（併用に注意すること）

1. 薬剤名等
CYP1A2阻害剤
　 キノロン系抗菌薬等

臨床症状・措置方法

本剤の作用が強くあらわれる可能性がある。

機序・危険因子

フルボキサミンマレイン酸塩との併用で顕著な本剤の血中濃度上昇が報告されており、その他のCYP1A2阻害剤との併用においても、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

2. 薬剤名等
CYP2C9阻害剤
　 フルコナゾール（アゾール系抗真菌薬）等

臨床症状・措置方法

本剤の作用が強くあらわれる可能性がある。
フルコナゾールとの併用により本剤の最高血中濃度、AUC が上昇したとの報告がある。

機序・危険因子

これらの薬剤の肝薬物代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある。

3. 薬剤名等
CYP3A4阻害剤
　 マクロライド系抗菌薬等
　 ケトコナゾール（アゾール系抗真菌薬）等

臨床症状・措置方法

本剤の作用が強くあらわれる可能性がある。
ケトコナゾール（経口：国内未発売）との併用により本剤の最高血中濃度、AUC が上昇したとの報告がある。

機序・危険因子

これらの薬剤の肝薬物代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある。

4. 薬剤名等
CYP誘導剤
　 リファンピシン（結核治療薬）等

臨床症状・措置方法

本剤の作用が減弱する可能性がある。
リファンピシンとの併用により本剤の最高血中濃度、AUCが低下したとの報告がある。

機序・危険因子

CYP3A4等の肝薬物代謝酵素を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を減少させる可能性がある。

5. 薬剤名等
アルコール（飲酒）

臨床症状・措置方法

注意力・集中力・反射運動能力等の低下が増強することがある。

機序・危険因子

アルコールが中枢神経抑制作用を示すため、本剤との相加作用が考えられる。

副作用

副作用等発現状況の概要

承認時までのわが国での臨床試験では1日1回ラメルテオンとして4mg、8mg、16mg又は32mgが投与された1,864例中の194例（10.4％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた（承認用量は8mgである）。主な副作用は傾眠（3.4％）、頭痛（1.0％）、倦怠感（0.5％）、浮動性めまい（0.5％）であった。
以下の本剤での副作用は上記の臨床試験あるいは外国での製造販売後データ等に基づくものである。

重大な副作用

アナフィラキシー（蕁麻疹、血管浮腫等）、（頻度不明注2））があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

注2）外国での製造販売後の報告による

その他の副作用

精神神経系

0.1～5％未満 

めまい、頭痛、眠気

*精神神経系

頻度不明 

悪夢

皮膚

0.1～5％未満 

発疹

消化器

0.1～5％未満 

便秘、悪心

内分泌

頻度不明 

プロラクチン上昇注3）

その他

0.1～5％未満 

倦怠感

その他の副作用の注意

注3）一部の外国臨床試験（慢性不眠症患者、プラセボ対照6ヵ月長期投与試験）では、本剤群でプラセボ群と比べて有意なプロラクチン値の上昇が認められ、副作用としての血中プロラクチン上昇も本剤群で多かった。一方、国内臨床試験では、内分泌機能検査を実施した一部の症例（慢性不眠症患者、6ヵ月間長期投与試験）でプロラクチン値の上昇が認められたものの、副作用としての血中プロラクチン上昇は認められず、国内での発現頻度は不明である。

高齢者への投与

高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 。（【薬物動態】の項参照）

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。［ラットによる生殖試験（150mg/kg/日以上）において、胎児の横隔膜ヘルニア、骨格変異等の催奇形性がみられている。］

2.

授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［ラットでは乳汁中への移行が報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

過量投与

1.

徴候・症状

薬物依存の既往がある健康成人を対象として、本剤を160mgまで単回投与した外国臨床試験において、眠気、倦怠感、めまい、腹痛、頭痛等の症状が認められている。

2.

処置

呼吸、脈拍、血圧を十分監視するとともに、全身症状があらわれた場合には、一般的な処置や対症療法を行うこと。また、必要に応じ、胃洗浄、輸液など適切な処置を行うこと。なお、血液透析は本剤の除去に有用ではないと考えられる。（【薬物動態】の項参照）

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

その他の注意

マウスに2年間強制経口投与した試験で、雄マウスの100mg/kg/日以上及び雌マウスの300mg/kg/日以上の群において肝腫瘍の発現増加がみられた。また、ラットに2年間強制経口投与した試験では、雄ラットにおいて250mg/kg/日以上の群で肝腫瘍及び良性の精巣間細胞腫の発現増加がみられ、雌ラットでは60mg/kg/日以上の群において肝腫瘍の発現増加がみられた。

薬物動態

1. 血中濃度1）

健康成人（18例）に1回8mgを空腹時又は食後に単回経口投与した時の未変化体及び主代謝物M-IIの血中濃度の推移は下図及び表1のとおりである。食後投与では空腹時投与に比べ未変化体のCmaxは16％低下した。また、M-IIのCmaxは26％低下、Tmaxは1時間の延長がみられた。

2. 尿中排泄

健康成人に1回8mgを朝絶食下に単回経口投与した時、尿中には未変化体及びM-IIはほとんど検出されなかった。1）なお、外国健康成人男子に1回16mg※（標識体）を単回経口投与した時、グルクロン酸抱合体として84％が尿中に排泄された。2）

3. 反復投与時の薬物動態3）

健康成人（8例）に1回8mgを夕食3時間後に1日1回7日間経口投与した時、投与7日目の未変化体のCmax及びAUC0-24は、投与1日目と比較してそれぞれ31及び16％増加し、投与7日目のM-IIのCmax及びAUC0-24は、投与1日目と比較してそれぞれ9％増加及び3％減少したが、未変化体及びM-IIともに血中濃度トラフ値は定量下限未満であった。（表2）

4. 代謝4）

ラメルテオンは体内で酸化によりM-I、M-II、M-III、M-IV、M-VIII及びM-IXに代謝され、M-VIII及びM-IXはさらにグルクロン酸抱合を受ける。未変化体からM-IIへの代謝には主にCYP1A2が寄与し、M-IIの消失にはCYP3A4が寄与していると考えられる。
M-IIのヒトMT1及びMT2受容体に対する親和性は未変化体の約1/10及び約1/5であり、アゴニスト活性は約1/17及び約1/28である。

5. 高齢者における薬物動態（16mg※投与時のデータ）5）

高齢者における未変化体のCmax 、AUC0-inf及びt1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.9倍及び1.7倍であった。M-IIのAUC0-inf及びt1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.4倍、Cmaxはほぼ同様であった。

6. 肝機能障害患者における薬物動態（外国人16mg※投与時のデータ）6）

軽度、中等度の肝障害患者における未変化体のCmax、AUC0-τ及びt1/2は、健康成人と比べそれぞれ2.5倍、3.6倍及び1.4倍並びに8.4倍、10.7倍及び2.5倍であった。M-IIのCmax、AUC0-τ及びt1/2は、健康成人と比べそれぞれ0.9倍、1.3倍及び1.2倍並びに0.8倍、1.0倍及び1.7倍であった。なお、高度の肝障害患者における薬物動態は検討されていない。

7. 腎機能障害患者における薬物動態（外国人16mg※投与時のデータ）7）

軽度、中等度及び高度の腎障害患者、慢性的な血液透析患者における未変化体及びM-IIのCmax、AUC0-τは、健康成人と比べ差はみられていない。t1/2は、高度の腎障害患者において未変化体、M-IIいずれも健康成人と比べ1.5倍、慢性的な血液透析患者においてM-IIで1.4倍であった。

8. 薬物相互作用（外国人データ）

(1) フルボキサミン

健康成人（23例）を対象に、ラメルテオン8mgをフルボキサミン（CYP1A2阻害剤）1日1回200mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約2,700及び8,200％増加し、M-IIでそれぞれ約66％減少、31％増加した。一方、フルボキサミンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(2) フルコナゾール

健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン16mg※をフルコナゾール（CYP2C9阻害剤）4日間反復経口投与（1日目は400mg、その後1日1回200mg）の4日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約144及び152％、M-IIでそれぞれ約55及び199％増加した。t1/2は未変化体及びM-IIでそれぞれ33及び94％延長した。

(3) ケトコナゾール

健康成人（26例）を対象に、ラメルテオン16mg※をケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）1日2回200mgの4日間反復経口投与の4日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約36及び84％、M-IIでそれぞれ約23及び93％増加した。t1/2は未変化体及びM-IIでそれぞれ31及び52％延長した。

(4) リファンピシン

健康成人（27例）を対象に、ラメルテオン32mg※をリファンピシン（CYP誘導剤）1日1回600mgの11日間反復経口投与の11日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約82及び81％、M-IIでそれぞれ約81及び89％減少した。

(5) エタノール

健康成人（21例）を対象に、ラメルテオン32mg※と同時にエタノール（ADH基質）0.6g/kgを経口投与し、その後10分毎にエタノール0.6g/kgを2回経口投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約43及び47％増加したが、M-IIの薬物動態には併用による影響は認められなかった。一方、エタノールの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(6) ドネペジル

健康成人（22例）を対象に、ラメルテオン8mgをドネペジル（CYP2D6基質、CYP3A4基質）1日1回5mgの7日間反復経口投与後、1日1回10mgの16日間反復経口投与の計23日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約87及び100％増加したが、M-IIの薬物動態には併用による影響は認められなかった。一方、ドネペジルの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(7) フルオキセチン

健康成人（27例）を対象に、ラメルテオン16mg※をフルオキセチン（CYP2D6基質及び阻害剤）1日1回40mgの11日間反復経口投与の11日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約40及び50％、M-IIでそれぞれ約17及び52％増加した。

(8) テオフィリン

健康成人（18例）を対象に、ラメルテオン32mg※とテオフィリン（CYP1A2基質）1日1回300mgを10日間反復経口投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-τは未変化体でそれぞれ約35及び40％、M-IIでそれぞれ約1及び12％増加した。一方、テオフィリンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(9) ガバペンチン

健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン8mgをガバペンチン1回400mgを1日3回7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約27及び14％増加し、M-IIでそれぞれ約22％減少、1％増加した。一方、ガバペンチンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(10) ゾルピデム

健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン8mgをゾルピデム1日1回10mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約3及び9％増加し、M-IIでそれぞれ約14％減少、0％増加した。一方、ゾルピデム1日1回10mgをラメルテオン8mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、ゾルピデムのCmax及びAUC0-infはそれぞれ約16及び2％減少した。

(11) デキストロメトルファン

健康成人（34例）を対象に、ラメルテオン32mg※とデキストロメトルファン（CYP2D6基質）30mgを単回経口投与したとき、ラメルテオン及びデキストロメトルファンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(12) セルトラリン

健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン8mgをセルトラリン（CYP2D6阻害剤）1日1回50mgの13日間反復経口投与の13日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約43及び23％、M-IIでそれぞれ約18及び2％減少した。一方、セルトラリン1日1回50mgをラメルテオン16mg※の13日間反復経口投与の13日目に併用投与したとき、セルトラリンのCmax及びAUC0-infはそれぞれ約15及び11％増加した。

(13) オメプラゾール

健康成人（29例）を対象に、ラメルテオン16mg※とオメプラゾール（CYP1A誘導剤、CYP2C19基質）1日1回40mgを7日間反復経口投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-τは未変化体でそれぞれ約27及び33％減少し、M-IIでそれぞれ16及び29％増加した。一方、オメプラゾールの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(14) ジゴキシン

健康成人（20例）を対象に、ラメルテオン16mg※をジゴキシン1日1回0.2mgと11日間反復経口投与したとき、単独投与時と比較してジゴキシンのCmax及びAUC0-τはそれぞれ約9及び3％減少した。

(15) ワルファリン

健康成人（22例）を対象に、ラメルテオン16mg※をワルファリン（CYP1A2基質、CYP2C9基質）1日1回1～15mg（至適用量）と7日間反復経口投与したとき、単独投与時と比較してワルファリンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(16) ミダゾラム

健康成人（28例）を対象に、ミダゾラム（CYP3A4基質）1日1回10mgをラメルテオン32mg※の10日間反復経口投与の10日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してミダゾラムの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

（※承認用量は1回8mgである。）

表1　単回投与時の薬物動態
		AUC0-48  （ng・h/mL）	Cmax  （ng/mL）	Tmax※  （h）	T1/2  （h）
未変化体	空腹時	2.04±1.08	1.41±1.21	0.75	0.94±0.18
未変化体	食後	2.16±1.65	1.19±1.11	0.88	1.14±0.39
M-II	空腹時	184.97±69.01	63.04±14.63	0.75	1.94±0.53
M-II	食後	179.18±56.38	46.96±13.05	1.75	2.02±0.45

平均値±標準偏差、※中央値

表2　反復投与時の薬物動態
		AUC0-24  （ng・h/mL）	Cmax  （ng/mL）	Tmax  （h）	T1/2  （h）
未変化体	1日目	2.34±1.01	1.39±1.05	1.31±0.84	1.08±0.23
未変化体	7日目	2.64±1.40	1.47±1.03	1.09±0.38	0.92±0.31
M-II	1日目	234.79±62.20	54.18±21.20	1.53±0.80	2.26±0.42
M-II	7日目	229.07±66.03	54.15±10.53	1.53±0.54	2.05±0.54

平均値±標準偏差

臨床成績

1.

第II相試験8）

慢性不眠症患者65例（年齢：20～64歳、中央値42歳）を対象（ただし、精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とし、1日1回プラセボ、4mg、8mg、16mg、32mgを2日間投与した5剤5期クロスオーバー二重盲検比較試験の結果、「睡眠ポリグラフ検査による睡眠潜時」において、8mg群ではプラセボ群に比べ13.5分の短縮が認められている（p＜0.05）。なお、8mg群において睡眠薬の前治療歴のある患者では18.0分の短縮、前治療歴のない患者では12.7分の短縮が認められている。

2.

第II／III相試験9）

慢性不眠症患者1,130例（年齢：20～84歳、中央値50歳）を対象（ただし、過去12ヵ月に精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とした二重盲検比較試験において、投与1週後の睡眠後調査票による自覚的睡眠潜時において、8mg群ではプラセボ群に比べ3.1分の短縮が認められたが、統計学的な有意差は認められなかった（p＝0.0905）。なお、8mg群において睡眠薬の前治療歴のある患者では0.4分の延長、前治療歴のない患者では5.5分の短縮が認められている。

3.

第III相試験10）

慢性不眠症患者971例（年齢：20～80歳、中央値36歳）を対象（ただし、過去12ヵ月に精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とした二重盲検比較試験において、投与1週後の睡眠日誌による自覚的睡眠潜時は本剤（8mg）群においてプラセボ群と比較して統計学的に有意に減少したが、投与2週後では有意差は認められなかった。（表3）

4.

長期投与試験11）

慢性不眠症患者190例（年齢：21～81歳、中央値47歳）を対象（ただし、過去12ヵ月に精神疾患（統合失調症、うつ病等）、薬物依存等の既往がある患者は除外）とした長期投与試験において、本剤8mgの投与により睡眠潜時の短縮は長期にわたり維持された。（表4）

5.

臨床薬理試験（呼吸抑制に及ぼす影響）12）

軽度又は中等度の閉塞性睡眠時無呼吸患者（外国人）に対する16mg※単回投与において、睡眠中の無呼吸低呼吸指数への影響は認められていない。
（※承認用量は1回8mgである。）

表3　二重盲検比較試験
		プラセボ群	本剤群	プラセボ群との差a）	p値a）
観察期	評価例数	482	489
観察期	睡眠潜時（分）	77.42±30.22	77.13±30.81	－	－
投与1週目	評価例数	481	489
投与1週目	睡眠潜時（分）	65.77±30.36	61.07±30.65	-4.54［-7.23，-1.85］	0.0010
投与2週目	評価例数	478	478
投与2週目	睡眠潜時（分）	59.62±29.13	56.95±31.37	-2.36［-5.25，0.53］	0.1093

平均値±標準偏差
a）ベースライン値を共変量、薬剤群を要因とした共分散分析

表4　長期投与試験
評価時期	観察期	第1週	第4週	第12週	第24週
評価例数	74	74	70	66	60
睡眠潜時（分）	70.51±47.58	54.35±37.32	43.04±27.64	37.42±27.34	38.83±29.11

平均値±標準偏差

薬効薬理

1.

作用機序

ラメルテオンは、メラトニンMT1及びMT2受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストであり、ヒトメラトニンMT1及びMT2受容体に対する親和性（Ki値）はそれぞれ14.0pmol/L及び112pmol/L、フォルスコリン誘発cAMP生成反応を指標にしたアゴニスト活性のIC50値はそれぞれ21.2pmol/L及び53.4pmol/Lである。13）ラメルテオンはGABAA受容体をはじめとするGABA、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン及びアセチルコリンなどの神経伝達物質受容体に対して、10μmol/Lの濃度で検出可能な親和性を示さない。13）

2.

睡眠に対する作用

カニクイザルの夜間睡眠に対する作用ではラメルテオン0.03mg/kg経口投与で浅いNREM睡眠及び徐波睡眠の潜時を有意に短縮し、総睡眠量を有意に増加させる。14） 
ネコの睡眠覚醒に対する作用ではラメルテオン0.001mg/kg経口投与で覚醒時間を短縮し、徐波睡眠時間を有意に増加させる。15）

有効成分に関する理化学的知見

化学構造式

 

一般名

ラメルテオン（Ramelteon）〔JAN〕

化学名

N-｛2-［（8S）-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno［5,4-b］furan-8-yl］ethyl｝propanamide

分子式

C16H21NO2

分子量

259.34

性状

ラメルテオンは白色～帯黄白色の結晶又は結晶性の粉末である。エタノール（99.5）及びベンジルアルコールに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けやすく、水に極めて溶けにくい。

包装

**100錠（10錠×10）、500錠（バラ）